胡永畅 蒋成城 陈常庆 罗登 黄爱珠
前言
1958年，我国科学工作者开始了全合成牛胰岛素的工作，于1965年秋在世界上首次获得了成功。接着1968年又组织了另一支队伍开展全合成酵母丙氨酸转移核糖核酸的研究，经过13年的努力，也于1981年完成。
这两项研究的成功，使我国在生物大分子的合成领域跨进了世界的先进行列，受到了国内外科学家的高度评价和赞扬。
本文试图对在我国这样一个科学比较落后、研究基础比较薄弱的条件下，怎样领导和组织完成这两项重大研究课题的决策和组织过程进行分析和探讨。
选题的决策与历史背景
1956年，我国制订了《1956-1967年科学技术发展规划纲要》。这个规划充分反映了科学工作者要求尽快改变我国科学技术落后状态的迫切愿望，鼓舞了他们奋发图强、向现代科学进军的信息和决心。在这个规划中，蛋白质结构、功能与合成和核酸的研究被列为《现代自然科学中若干基本理论问题的研究》中的十二个中心问题之一。
蛋白质是生命体的一种重要基础物质，它与生物的生长、发育、生物催化、代谢、呼吸、运动以及免疫等一系列重要生命现象有密切的关系。当时国外对蛋白质的结构和功能已有许多研究，而我们的基础则相对薄弱。建国初期，我国生化研究比较多地侧重于营养分析、一些酶的分离提纯和性质以及新陈代谢等方面的工作。以后才逐渐开展了关于呼吸链酶系、蛋白质的分离提纯及其理化性质、蛋白质的氨基酸组成和结构以及小肽的合成等工作。尽管发展速度不慢，但从总的情况来看，无论是研究队伍、技术水平、设备和条件等方面，同国外相比都有相当大的差距。为了改变这种落后的状态，大家认为，除了应该进行全面安排以外，还应组织起来，集中力量攻下一些当代生命科学基础研究中的前沿课题，逐步使我国科学的某些领域提高到世界先进水平。完成这类意义重大、难度较高的研究课题，有利于锻炼和培养科技队伍，提高科研人员攀登科学高峰的信心，同时对整个科研工作的发展将有较大的影响和推动。
我国科学工作者经过两年多时间和充分讨论、调查和准备工作，1958年开始了人工合成胰岛素的研究。具体理由是：第一，由于蛋白质在生命活动中所占据在的重要地位，蛋白质的合成必将具有重要的理论意义和学术意义。胰岛素是当时唯一知道了化学结构的蛋白质，而且它在生物体内作为激素起着重要的调节功能。第二，对一个生物活性物质的研究，一般要经过分离、提纯、结晶→化学结构分析→合成，按照实用或学术上的目的改造它的结构，以求得其实际应用或者研究其结构与功能的关系。由此判断，人工合成蛋白质必将是生物化学和有机合成的下一步研究的发展趋势之一。第三，也正是在“人工合成”这一点上，我们和国际同行的起步相差不远（当时多肽合成的国际水平是十三肽的促黑激素，我国则已可以合成九肽的催立素）。再者，我国在合成化学方面还是有一定条件的。如果选择胰岛素的人工合成作为研究对象，只要集中使用力量，经过大家的奋发努力，我国在蛋白质合成领域内不仅有可能赶上国际同行，而且在此基础上必然会带动蛋白质的分离、提纯、结晶、结构分析以及与功能的相互关系等一系列的科研工作。此后二十多年的工作发展，证明我们的这种估计和选择是正确的。
转移核糖核酸的合成研究是紧接着胰岛素全合成成功之后提出的。从1966-1968年的两年多时间里，我国科技人员对胰岛素全合成以后的工作设想和规划进行了多次讨论。大家知道，核酸对于生物遗传信息的储存、复制和表达，以及诸如生长、繁殖、遗传、变异等一系列重要生命现象都起着决定性作用。同时，根据国际上对于生物大分子研究的发展趋势，继蛋白质研究的蓬勃发展之后，核酸的研究也已成为一个十分活跃的领域。因而提出：除进一步开展蛋白质的结构与功能关系的研究以及蛋白质和多肽合成的基础研究与应用研究外，建议立即另外组织一支队伍开展核酸合成的研究。
核酸研究在我国起步更晚，基础更为薄弱。五十年代，只有一些结合肿瘤研究核酸代谢及少数与核酸有关的酶的研究，六十年代虽然有了较快的发展，对于核酸的分离、提纯、理化性质和初步的结构分析已有了一定的基础，在蛋白质的生物合成和转移核糖核酸的结构功能研究方面也进行了一些工作，但这同国际的先进水平相比，仍然相差甚远。为了加快核酸研究的步伐，在当时条件下，如果充分利用我国胰岛素合成的成功经验和优势，进一步开展核酸合成的研究，不仅有可能在这一点上取得突破，而且同蛋白质的合成一样，对于促进我国核酸研究的发展也可能很有好处。我国科学工作者在充分分析各种有利和不利条件的基础上，从当时已知化学结构的六种核酸中选定了酵母丙氨酸转移核糖核酸作为合成的对象。
从六十年代末、七十年代初开始，国外同行在DNA的化学合成和酶促合成方面已取得了显著的进展，特别是由于DNA顺序分析的突破以及基因工程的兴起，DNA合成便更加引人注意起来。因而在我国的核酸合成工作过程中，也有人提出是否应该把力量转到DNA的合成上来，但参加工作的科学家们认为，虽然DNA的合成和基因合成很有意义，况且RNA的合成由于核上多一个功能团而难度更大些，但是，转移核糖核酸的合成不仅有其本身的特殊意义，而且在合成完成以后，有关RNA合成的各种经验和技术，可以转过来用于DNA的合成。这样做，对于促进我国核糖核酸的基础研究和应用研究的开展也可能更为有利，所以决定坚持把这项研究继续完成。
方案的设计和工作部署
一、明确合成产物的指标
牛胰岛素和酵母丙氨酸转移核糖核酸都是具有特定生物功能的生物大分子，怎样才能算是实现了他们的全合成？这就有一个以什么指标来作为衡量标准的问题。我国科学家认为，作为衡量一个生物大分子的合成指标应该是：合成的产物必须具有与天然产物完全相同的化学结构和同等的生物功能。按照这个标准，在设计胰岛素的合成方案时，始终是以合成具有全结构的产物为出发点，没有考虑其他的合成胰岛素类似物（如胰岛素大环类似物）的途径。在合成酵母丙氨酸转移核糖核酸时，则没有将该分子中含有的7种9个稀有核苷酸用常见的核苷酸代替，而是完全按照天然结构来合成。对于最后的合成产物，则在化学鉴定和活性测定方面都提出了严格的指标。
我国所得到的结晶牛胰岛素的酵母丙氨酸转移核糖核酸的全合成和半合成产物不仅具有充分说服力的多种化学鉴定数据，而且具有与天然物完全同等的生物活性，从而证明了合成产物与天然产物的一致性。
二、合成路线的探索和确定
采用什么合成路线是胰岛素和丙氨酸转移核糖核酸合成工作开始时首先需要解决的共同关键性问题。
（1）有胰岛素合成路线上，有化学合成和酶促合成两种方法可供选择，在化学合成方法上又有两路线：（a）先合成A、B两条长肽链后再通过二硫键连接起来的路线；（b）先合成两个“工”字肽再拼合起来。究竟应该选择哪一条路线呢？这只有通过实验答复。我国科学工作者采取了“倒做文章”的方法。即先设法把天然胰岛素的二硫键拆开，使之成为两条没有生物活性的A、B肽链，然后试用适当方法把它们重新联结起来。如果这样重组成功，就表明只需人工合成A、B链，再加适当处理，即可以组合成具有生物活力的胰岛素。根据这样的决策，他们一方面自己大胆实践，另一方面分析前人工作的弱点，避免重犯前人的错误。经过几个月六百多次实验，终于使天然胰岛素A、B链组合成功。这为以后的合成工作提供了十分重要的前提。但与此同时，在酶促合成方面却遇到了困难，在一年多时间内并未取得重大的突破。因此，从1960年以后，就放弃了酶促合成的路线，而采取了先化学合成A、B链，再氧化得到胰岛素的合成方案。以后，经过几年比较扎实的工作，终于完成了胰岛素A链和B链的化学合成，再分别与天然的B链和A链组合得到半合成产物，最后，用合成的A链和合成的B链组合得到全合成的结晶牛胰岛素。
（2）转移核糖核酸的合成方案和路线的选择。1968年，国外在RNA的合成方面，还只报导过化学合成具有特定顺序的三核苷酸和六聚尿苷酸，酶促合成也只有核酸酶的水解逆反应来合成一些三核苷酸的工作。这同合成76个核苷酸的酵母丙氨酸转移核糖核酸的要求相比，距离是很大的。我国科学工作者吸取了人工合成胰岛素时的经验，先将天然的酵母丙氨酸转移核糖核酸用核糖核酸酶T1轻微水解，再分离得到3’和5’两个天然半分子，并摸索由天然半分子重合成的方法和条件。另一方面，重点建立化学合成寡核苷酸的方法，并对酶促合成 方法进行探索。后来，国际上关于RNA连接酶的发现对RNA的合成工作是一个很大的促进。我国科学工作者根据国际上这一新的发现和自己实际工作的经验，逐渐形成了一个比较合理的实现全合成的方案，即用化学的方法或用化学加酶促的方法合成小片段，再用RNA连接酶合成大片段，最后合成半分子和全分子。
三、及时部署测定生物活性的工作
前面已经讲过，生物活性测定数据是胰岛素合成和丙氨酸转移核糖核酸合成的重要鉴定指标。对于胰岛素的合成来说，我国科学工作者不仅做了小白鼠的惊厥反应，而且还做了兔血糖降低实验。而对于丙氨酸转移核糖核酸来说，是不仅需要测定合成产物接受丙氨酸的活性，更需要的是，还是测定丙氨酸参入到蛋白质中的活性。由于合成产物的量很少，采用已有的常量测活方法是不行的。为了使合成的转移核糖核酸能够取得完整的生物活力数据，根据合成工作的进展情况，他们及时地成立了专以建立灵敏的微量测活方法为目标的测活会战组。经过三年多的多途径探索，终于建立了适合于测定合成丙氨酸转移核糖核酸的测活方法，灵敏度提高到5微微克分子水平。这一成功大大减少了合成片段和酶的用量，缩短了整个合成的进程，而且也使最后的全合成和半合成产物取得了必要的生物学指标。
四、一开始就十分注意组织氨基酸、核苷酸原料和试剂的供应
中国有句古语：“兵马未动，粮草先行”。氨基酸和核苷酸就是胰岛素和丙氨酸转移核糖核酸合成工作的“粮草”。这些原料以及许多工具酶和化学试剂等，起初在我国都没有生产，国际市场上价格又贵，如果进口，需要大量外汇，而且也不能解决那样多的品种和数量。出路只有一条：自力更生，自己制备和生产。所以在两项研究中，都是一开始就抓了这些原料和试剂的制备，请有关工厂协助，自己生产，满足合成工作的需要。现在，通过这两项课题不仅建立了一个目前能生产500多种生化试剂的工厂，而且各种氨基酸、多肽、核苷、核苷酸和核酸等的试剂和药物以及其他的有关酶类和试剂的研制等，也已开展起来，这就为我国今后开展蛋白质、多肽和核酸的研究工作提供了较好的物质条件。在我国目前科学技术还比较落后的情况下，“自力更生”精神尤其需要发扬。
组织与领导
我国在科技力量薄弱、设备条件较差、主要原料在国内尚不能生产的情况下，克服种种困难，最终完成了这两项难度高、工作量大的研究课题，其重要的因素之一，就是组织几个单位、几个学科和几十位科技工作者参加的大协作。
一、 科研队伍的组织
（1）是集中在一个单位好，还是几个单位分工协作好？
上面已经讨论了，为完成人工合成牛胰岛素和酵母丙氨酸转移核糖核酸这两项研究课题，在合成路线上采用多种方法、多种路线同时探索的方针，在原料、试剂等物质条件的准备上则采取自力更生的方针。在我国条件下全面开展这些工作，特别是在开始的阶段，人力需要比较多。这些人员从何处来？只有组织几个单位共同协作进行。确定这样做，有以下几点原因：首先，如果把这些工作全部集中在一个研究所，显然有一定的困难。任何一个研究所都有本学科的不少问题需要研究，不可能把人员全部集中在少数几个课题上，而几个单位协作则可以分担一个单位在人力上的不足。其次，这两个课题均具跨学科的性质，组织协作可以充分发挥各种不同专业和单位的长处。再者，我国各研究单位的人员流动较少，这对学科之间的互相交流、互相渗透是不利的。组织不同学科的几个单位参加，可以弥补这方面的不足，将有利于促进学科的发展。人工合成胰岛素的工作组织了以中国科学院上海生物化学研究所、上海有机化学研究所和北京大学化学系三个单位为主的协作组。人工合成丙氨酸转移核糖核酸的工作组织了以中国科学院上海生物化学研究所、上海细胞生物学研究所、上海有机化学研究所、生物物理研究所、北京大学生物系和上海试剂二厂六个单位为主的协作组。
（2）怎样组成强有力的协作领导？
要保证一项有几个单位参加的重要课题能长时间地协作而又有计划地进行，需要有力的领导组织。在组织胰岛素和转移核糖核酸的合成工作中，都成立了协作组的领导小组。领导成员以科研人员为主，并有科学管理干部参加。它的任务主要是：选题、研究方案的讨论和制定，具体研究计划的安排和人员的组织；检查和督促计划执行情况并及时组织交流各协作单位的工作情况，灵活地修改计划和工作部署；根据研究工作进展情况的需要适时地组织相应的研究小组，集中解决关键性问题。
中国科学院及有关部门对这两项研究课题给予了大力支持，在各部门之间做了协调工作。
二、 提倡群策群力
当我国决定开展人工合成牛胰岛素和酵母丙氨酸转移核糖核酸的时候，国外在这方面的工作也还刚刚起步。我国参加工作的大多数人过去都没有这方面工作的经验，其中有一些青年人甚至还缺乏科学研究的基本训练，需要从头学起。为了培养从事蛋白质和核酸研究的科技队伍，我们采用了群众路线的工作方法。即在确定选题、合成方案和技术方法以及任务分配问题时，都发动参加该项研究的有关人员各抒已见、畅所欲言，展开热烈的讨论。在集思广益的基础上，领导小组再对各种意见进行分析比较，权衡利弊，最后作出果断的决定。对于一些事关全局的重大问题或难以解决的问题则提请上一级领导讨论决定。对于某些在学术上有分歧而又一时断以判断的问题，不是草率地进行裁决，而是通过实验对比，用实验结果来检验是非。
事实证明，采用这种方法不仅克服了在技术经验上的不足，而且使参加工作的每个人都明确了自己所从事的工作的意义和要求，提高了对工作的自觉性和主动性。这样做，也使科技人员能较快地成长。由于注意了发挥学术讨论的作用，也促进了各单位之间、科学工作者之间的团结互助，使协作关系能稳定地坚持到底。
三、 工作中集中与分散的安排
在这两个课题的研究中，要进行的工作很多，而且，各方面的工作之间又是互相影响、互相促进的。所以，必须经常注意解决工作中的集中与分散的关系。处理的原则是，大量的工作是在领导小组统一指挥下按统一的计划分散在各个单位进行。胰岛素合成中有关A链和B链的合成以及转移核糖核酸合成中的小片段的合成与供应工作，都是按照任务的分工和要求由各协作单位组织人员去完成。一些涉及到全局性的、关键性的而又需要在较短时期内取得结果的工作，则组成由部分或全部协作单位派人参加的会战组集中在某一个单位里进行。参加的人数则根据工作的实际需要情况而定。胰岛素最后的半合成和全合成工作就是采用的这种集中形式。在转移核糖核酸的合成过程中，根据工作需要，曾经以集中的形式组织了十六核苷酸连接、酶的制备、大片段连接、活性测定和总装等会战组。
从几次的会战来看，以集中的形式，可以集中优势的力量，重点突破，把全面工作往前推进一大步。例如，十六核苷酸片段的连接会战对确定新的设计方案和以后工作的顺序开展，其作用和效果是十分明显的。又如，在人工合成酵母丙氨酸转移核糖核酸的最后阶段决定成立的半分子与全分子的合成和活性测定的两个会战组，经过三年半的努力，胜利实现了这个项目的预期目标，会战组的集中形式起了重要的作用。如果分散地进行，即使能完成，至少也会延缓工作的进程。
在集中与分散的安排中，对课题的分解和根据工作的特点发挥协作单位的专长，这两方面的问题是需要加以注意的。
四、 领导者的责任
领导者的责任，概括起来是：（1）必须使大家有持之以恒，坚决把工作进行到底的信心，在工作中出现重大问题时，领导大家进行冷静的分析并作出正确的决策；（2）随着工作的进展，需要及时组织人力和协调各协作单位之间的工作，不断参加该项科研工作的人员提出严格的要求。
在胰岛素和丙氨酸转移核糖核酸的合成研究中，曾经经历了不少探索、失败、再探索、再失败、再探索直至成功的曲折过程。在这过程中，不仅有许多科学技术问题，也伴随着许多思想问题要解决。当工作取得了一些成绩时，有的科技工作者思想上往往容易自满、松懈，从而影响了工作；当工作遇到挫折或不利因素时，有的人又容易灰心，思想动摇以至失去信心。此外，不同单位的几十位科技工作者一起工作了这么长的时间，工作过程中难免会产生这样那样的矛盾。对于以上这些思想情绪和产生的矛盾，领导者必须随时注意并加以解决，才不致阻碍工作的进展。
在组织协作一开始，就要注意使参加的单位和人员取得思想认识和学术见解的基本一致。整个工作过程中强调发扬集体主义精神，提倡互通情况、互相支持。同时，又要注意发扬学术讨论的气氛，既要发挥每一个人的智慧，又要发挥集体的智慧。这些都是十分复杂而细致的工作。
这两项课题研究，经历了长时间的协作，终于取得成果。在这里，组织领导起到了积极作用。
结束语
以上介绍了我国开展牛胰岛素和酵母丙氨酸转移核糖核酸的合成工作情况。这两项研究的成功，从最基本的原因来分析，是依据我国的实际情况，发挥了社会制度的优越性。虽然在工作开始的时候，我国的工作基础薄弱，条件差，这些都在工作的过程中由于组织的作用和优势而得到了克服和弥补。
然而，科学研究有些着它本身的特殊性。一个课题是否适宜于集中较大的力量和采取几个单位的大协作方式来完成，是同课题的性质及工作的内容有着密切关系的。因此，在选题的决策中需要认真加分析。上述这两项合成的课题，由于其最终的完成，结论当然是肯定的。从选题的决策分析来看，我们认为，其所以能用大协作的方式而取得成功的条件基本上有两点：（1）它们的化学结构已经清楚，课题的目标是明确的；（2）其合成的可能性基本可以预期。在这种意义上来说，这两个课题都同样是带有“工程性质”的研究。对于基础研究中某些探索性更强的课题，究竟应该采取什么样的组织方式才能更好地促进工作的开展，还值得继续进行探讨。
显然，在采用这种方式集中力量开展某一课题研究的同时，必然需要暂时消减或停止其他方面研究的力量。在我国研究技术薄弱的情况下，如何合适地安排和发挥有限力量的作用，这在课题决策时也是需要十分慎重考虑的。它所涉及到的问题很复杂，需要多方面的来比较分析其得失利弊。首先，应该考虑这个课题的重要程度和预期完成后可能产生的直接和间接的影响，也就是说它所可能带动发展的面的广度，是不是可能在更高的起点上来开展某一领域的研究。同时，也应该从整个学科发展的布局上来详细地分析，因为科学研究是一个综合的体系，点的突出和面的发展是相辅相成的，正确处理好这一辩证关系是科学决策中一个十分重要的问题。这也是需要我们今后深入来探讨的。
（本文原发表于《自然辩证法通讯》1983年第4期）