洪国藩，今年44岁，是中国科学院上海生物化学研究所研究员。他在脱氧核糖核酸结构方面的卓越成就使他蜚声中外。那么，他到底走过了一条什么样的路？他的工作为什么那么被举世瞩目？他又是怎样成为分子生物学界的佼佼者呢？
洪国藩在办公室
洪国藩到了剑桥
洪国藩1964年从复旦大学毕业后到生物化学研究所，一直在王德宝教授主持的核酸研究室工作。1979年底王应睐所长通过他当年的同学泊如茨(M.Perutz)博士把洪国藩介绍给桑格(F.Sanger)博士。桑格1958年因胰岛素一级结构的阐明而第一次获诺贝尔奖。1980年因DNA顺序的随机测定法第二次获诺贝尔奖金。桑格是英国医学研究委员会分子生物学实验室核酸蛋白化学研究部的主持人。这个实验室位于英国剑桥。1979年11月中旬，洪国藩来到这里，当天下午就开始了工作。
λ噬菌体基因群的测定
洪国藩到实验室，立即投入了桑格主持的λ噬菌体基因群全结构的测定工作。λ噬菌体对分子生物学来说，有很重要的意义。当代分子生物学的许多概念，都是从对λ噬菌体的研究中得到的。它的基因群全结构测定，意味着人类处理复杂基因群的能力的飞跃。因为它本身十分复杂，由近5万对核苷酸组成，涉及六、七十个基因。其次，这个噬菌体之所以为人注目，还因为它和遗传工程的关系密切。遗传工程，在当今世界发展得既迅速又普遍，而其中用得最多的生物材料之一就是λ噬菌体。人们对λ噬菌体的认识是很深入的，1971年，美国冷泉港实验室出版社出版过一本专著，名字就叫《λ噬菌体》。这本书包括了λ噬菌体的生物学、遗传学以及有关的物理化学研究等等，就是没有基因结构的内容，因为在1980年以前，人们还缺乏这方面的知识。由桑格所主持的、洪国藩所参加的λ噬菌体全结构基因测定，意义极为重大。首先它奠定了复杂基因群全结构测定的基础，从方法上解决了测定几万甚至十几万硷基对所组成的基因群的结构问题，证明人类能处理这种大型的、复杂的基因结构，这是个了不起的工作，现在国际上先进的分子生物学实验室测定复杂基因群的全结构，基本上就是用的这个方法。其次，这个工作使人类对λ噬菌体的认识更深入、更完美。冷泉港实验室出版社的《λ噬菌体》一书很快把基因全结构测定的工作收了进去并再版发行，就是一个证据。
单裢DNA的逆向测定
量的积累终于引出了质的飞跃，半年以后，洪国藩的脑子里出现了一个新的设想：在单链的DNA上进行双向测定。在做λ噬菌体的工作中，一个很大的进展是以单链病毒做载体进行克隆，使DNA的纯化速度大增，加上其他的技术，使DNA的快速测定成为可能。所谓其他技术即桑格的双脱氧方法及单链病毒的结合，但核酸是有极性的。对单链病毒而言，测定只能从一端向另一端进行。而不能反过来。这样测得的DNA顺序是不可靠的。这个问题怎么解决呢？于是设想做一个单链的“拷贝”，进行反向测定。这样做解决两个问题，一是提高了测定结果的可靠性，二是增长了所测片段的长度。
“我有一个能使单链双向测定的想法”，洪国藩对桑格说。
“真的？”桑格很高兴地望着他，“你讲，怎样实行它。”
当洪国藩讲了他的想法后，桑格说:“这个设想很有意思，如能成功，那太好了。我们也有过类似的想法，但没成功。”接着他又为难地说: “在你的设想中需要一个寡核苷酸的引物，而这个引物应请有机化学家们合成，但是你怎样去说服别人为你合成呢？”
这确实是个难题，要说服别人合成引物，必须有初步的实验说明自己想法的可行性；但没有这个引物，就无法做初步的实验，因而也就无法说明这个想法的可行性。
怎么办？
洪国藩决心自己绕道来制做这个引物。实际上，这也是当时唯一可行的办法。于是，洪国藩分析了一个约由8000对核苷酸组成的病毒的物理图谱，经过很艰苦的努力，才从中分离出数量极微的一个只有21个核苷酸所组成的片段，以此小片段做为引物，来证实他的想法。
当洪国藩把这个实验结果送给桑格看时，桑格马上停下手头的工作，高兴地站起来说: “你得到了，得到了”。并马上打电话把一位有机化学家请来看结果。自然，大家都肯定这个结果，并在第二天开始了化学合成引物的工作。化学合成的引物比分离出的引物更合理，数量上也富余多了，因而做出的结果也更清晰。
洪国藩关于双向测定法的论文很快在英国生化学会主办的Bioscience Reports（生物科学报导)发表。他认为这项工作是在桑格教授的指导下做的，请桑格在论文上署名，桑格说：“不，这个工作是你想出来的，不能放我的名字。”后来桑格的秘书告诉洪国藩:"他讲的就是他想的。如果你在 acknow-legemcnt(致谢)中写上他的名字，他将会是很高兴的。”
像任何真正的科学家一样，桑格分外珍惜人才。洪国藩使这位64岁的老人寄托了多少希望。他希望洪能在优越的环境中工作更长的时间。1980年底，即桑格前往瑞典领取他的第二次诺贝尔奖金前夕，他兴奋地告诉洪说: "英国医学研究委员会已聘请你为我们实验室的科研人员了，王应睐所长也同意。”
洪国藩与桑格博士在实验室
建立压缩DNA图谱的方法
洪国藩在剑桥始终进行的是λ噬菌体基因全结构的测定，其他工作是在做这个工作中，在按他的理解“掌握”这个基本方法的过程中，为了解决当时的具体问题而发展的新的思路和方法。这是洪国藩的特点。他从不停止在“掌握”的水平上，他是在掌握中创造，在创造中掌握。1980年10月，当他紧张地进行λ噬菌体全结构的测定工作的时候，实验室的一位理论生物学家计算，用当时的方法，完成全部工作，至少需要6年。“这太长了”洪国藩想。他想提高测定的速度，并用简单的微分方程从理论上证明了他的设想的可行性。
其实，他的这个设想并非是在剑桥产生的，还在国内大动乱时期，他就尽量坚持搞实验。当时他设计了一个象脸盆那样大的圆盘电泳槽，请研究所附属工厂的老师傅用有机玻璃特制。圆盘里灌注了一块聚丙烯酰胺凝胶，凝胶的中心是一凹槽，作为阴极，圆盘的四周作为阳极。当然，这种样式的电泳仪与现成的电泳仪都不同。将混合的转移核糖核酸放在中心的凹槽内向四周扩散电泳，结果大大提高了样品的分辨效率。这个分辨效率的提高，是由于电流密度梯度使被分离的条带压缩而引起的。这种效应可用数学加以证明。这一方法，当时在国内有关杂志发表了，但由于没有更好的材料，一时无法应用到研究领域中去。现在，有人提出效率问题，他想起了他的“圆盘电泳”。
“你使用的是圆形的凝胶，而DNA顺序分析用的是长方形的凝胶。长方形是无法形成电流密度梯度的。怎样实现条带的压缩呢？”有人疑惑地问洪。
对于这个问题，洪国藩也早已考虑过。他说: “如果使长方形凝胶中的缓冲液形成一个密度梯度，那么电流密度梯度会同样地建立，结果条带压缩现象就会在长方形凝胶中形成。”
这种事，靠语言是说不清楚的，由于当时洪国藩手头事情太多，无暇亲自去证实，于是他指导一位剑桥大学的博士研究生做成了这次实验。实验室用上了这个方法，DNA顺序的测定速度加快了一倍。不久，这项工作的论文在美国科学院院报上发表。核酸分子转移技术的发明人Southern教授书面评论说“这是个很巧的构思，这个原理还可以用到有关分离的更广泛的方面。”
洪国藩当年自己设计的“圆盘电泳”器具
DNA顺序的连续测定法
桑格教授创立的DNA顺序测定的随机方法，在80年代初期正处于最发挥作用的时候，洪国藩却在想，能否加以改进，使DNA顺序的测定能够连续地“非随机”地进行呢？
洪国藩把他的想法告诉了桑格，桑格立即肯定地说: “这是很好的，但你如何实现呢？”洪说他已开始了初步的实验，桑格高兴地说: “那好极了。”并立即帮洪国藩完善条件。于是在λ噬菌体的基因测定之外，洪国藩又开始了一项实验，但经过四个星期的努力，结果却都是失败。
“全部失败了”洪对桑格说: “我发现BAL31水解双链DNA很不同步，看来要改变途径。”
“全部失败？”桑格不同意地反问，“没有，你不是发现了BAL31不同步吗？这就是收获。要知道，在我的实验中，失败的次数比你多得多。科学家,与其说和成功打交道,不如说是和失败打交道。”
这是多大的鼓舞啊！
经过将近一年的努力，终于利用一段由2000多个核苷酸组成的片段，证明了连续法的成功!论文很快在英国的《分子生物学》杂志发表，接着，美国的《科学美国人》直接打电话到实验室约访。并在采访记中对洪氏连续测定法给了很高的评价。接着瑞士一家研究所所长直接到实验室找到洪国藩，邀请他到瑞士工作，年薪5万美元。并说: “你全家都到瑞士，一切费用由我们负责。”但洪国藩说“我要回国了，我们国家很需要基因结构研究工作。”
除了上述的工作之外，洪国藩还完成了其他几项工作。其中一项是关于如何快速地、直接地在复杂的基因群中找到一个核苷酸的变化。这项工作也单独地发表在Bios-cience Reports上。
洪国藩的成功之道
洪国藩是1964年的大学毕业生，他从小父母双亡，亲友、学校、社会给了他关怀和温暖。至今，他还念念不忘中学老师对他的特殊照顾，他的母校——时代中学是走读的，但学校破例地让他住宿，并给了他助学金。后来也是中学的老师帮助他选择了生命科学作为自己大学学习的专业。
学校供给他生活费用，使他能专心致志地学习。学习也有个方法问题，小心翼翼地争取门门五分，得额外花很多时间，他觉得不合算。他把这些时间省下来做大量的阅读、用来理解和思考。因而他不仅深入、系统而灵活地掌握了基础知识，而且注意学习思维方法和先辈科学家的成功经验。对他印象最深的是法国的莫诺(Monod)和雅科勃(Jacob)，这两位诺贝尔奖金获得者，他们在选题、选材和实验设计上令人赞佩——只是用一些极简单的实验手段，就可以揭示生物体内极其复杂的基因调节机理。这些事例使他在大学时代就认识到:科研的成败决定于思维的灵巧。因而他特别注意思维方法的训练。他也喜欢自己动手做。他不仅拆装半导体收音机，而且拆装电视机。他特别重视外语学习。在大学选修俄语和德语并自学英语。他还参加了学校的文工团，练习大、小提琴，欣赏古典音乐。坚实的基础知识、丰富的精神生活、灵巧的双手是他后来成功的基础。你看他自己想到了圆盘电泳，就可以自己设计并在工人师傅的帮助下亲自制作，脑子里闪过一个新的想法就用微分方程去计算，思路开阔,思维敏捷，设计新巧，得心应手，十分自如。
心理学家说，活跃的人往往缺乏稳定性。洪国藩不然。他很活跃，脑子里不断闪现新的想法，想去创新。但他又具备另一个特点:坚韧的钻劲。他说: “我认准了一个目标，就要干到底，决不半路改途易辙。”十年内乱，他尽可能做实验，研究所做不了，他到工厂去做。在桑格实验室，让他做λ噬菌体的基因全结构测定，他就全身心地扑上去干。即使他后来提出新的课题，要用实验去验证他的发现，他宁愿同时做两项繁重的实验，也绝不放弃那项一开始就做的工作。因为他认为，那项工作除了它本身的意义外，对他还有特殊的意义。那就是他要通过这项工作去掌握基因测定的方法。对于“掌握”，洪国藩有自己的理解。他认为“掌握”绝不是指学会已有的方法。他认为“掌握”是个过程，是继续探索和不断创新的过程。所以，掌握、创新、干到底，这些概念在洪国藩的工作中是互相搅在一起的。正因为这种精神，使他每走一步都不只是收获实验结果，而是科学储备中的一笔新的资财。他很重视科学储备，他认为英国分子生物学实验室之所以是一个优秀的实验室，最本质的特点就是有雄厚的科学储备。在这个储备中，有一个从量变到质变的过程，没有量的积累，就不可能有质的飞跃。
当然，积累是个艰苦的过程，任何天才都离不开勤奋，洪国藩也是如此。他每天坚持做比别人多的工作，他每周坚持做比别人多的天数，他的实验安排得实在太紧，一个新的想法出现了，不去做实验证明它，便坐立不安，非得做到底不可。
是什么精神力量支持着洪国藩？一边是高薪、荣誉、优越的实验条件、舒适的生活环境；一边是中国科学院院长和生化所所长的一封联名电报，洪国藩毫不犹豫地选择了后者。卢嘉锡院长和王应睐所长告诉他说祖国需要基因结构的研究工作。够了，振兴我们的祖国，这就是一切。他考虑着应该购买的试剂和仪器，计划着回国后尽快开展工作。
洪国藩回国一年多了，基因结构研究的体系已经基本建成。困难当然还是有的，但随着改革的深入，洪国藩的勤奋和天才将放出新的光华。
原载于中国科技史料 第6卷（1985）第2期
