人体内，一场免疫T细胞与肿瘤细胞的大战已经进行到白热化状态。战场上，双方白刃相见，尸横遍野。就在紧要关头，T细胞主力军、素有“杀手细胞”称号的CD8+T细胞军团接到了一条来自后方的噩耗：“后勤部长、胆固醇酯化酶ACAT1工作不当，截留下物资装备。”这使得弹药不济的CD8+T细胞最终饮恨败在肿瘤手里。
这一幕绝对不是科幻小说，而是可能真实发生在人体内。中科院上海生科院生化与细胞所许琛琦研究组和李伯良研究组合作研究发现，通过调节代谢途径可以调控免疫T细胞的抗肿瘤活性，并鉴定了肿瘤免疫治疗的新靶点——ACAT1以及相应的小分子药物前体，这为开发新的肿瘤免疫治疗方法奠定了基础。相关论文3月17日在线发表于国际学术期刊《自然》。
创新抗肿瘤的第四种武器
肿瘤，甚至更恐怖的恶性肿瘤，并非不治之症。在放疗、化疗和手术的基础上，近几年发展起来的肿瘤免疫治疗被认为是对付肿瘤的第四种武器。
所谓肿瘤免疫治疗，就是利用人体内免疫系统来清除肿瘤。事实上，人体免疫系统中的T细胞原本应该会及时清理发生变异的肿瘤细胞，但问题在于肿瘤细胞非常狡猾，会使用各种手段来抑制T细胞的抗肿瘤活性。
研究人员就采用多种方法来破除肿瘤细胞设下的重重陷阱，重新激发T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。例如：基于信号检查点阻断法的肿瘤免疫治疗临床药物anti-PD-1，能够让T细胞恢复肿瘤细胞杀伤活性；对细胞本身进行人工改造的CAR-T疗法，赋予T细胞识别肿瘤细胞的火眼金睛等。然而，这些治疗方法只有一部分肿瘤病人有效，并有一定的副作用。科学家需要寻找新的办法。
许琛琦研究团队和李伯良研究团队将目光聚焦到细胞代谢领域。“没有活化的T细胞看上去很普通，一旦激活成为‘杀手细胞’，其增殖速度丝毫不亚于肿瘤细胞。”许琛琦说，代谢在T细胞的效应功能获得和增殖中起了重要的作用。换一个角度看，当T细胞与肿瘤细胞同处一个争夺能量、物质等细胞所必需的各类资源的战场上时，从代谢角度入手增强T细胞对抗肿瘤细胞就成为一种可能。对于肿瘤免疫治疗来说，许琛琦研究团队和李伯良研究团队的代谢线路，是一个全新的研究角度。
找到抗肿瘤免疫关键“代谢检查点”
在细胞内部，代谢也有很多途径，上海研究人员锁定了T细胞的胆固醇代谢通路。注意，这里所说的胆固醇指的是细胞内胆固醇，而不是血液中的胆固醇。细胞内的胆固醇既有吸收来的血液胆固醇，也有细胞内自身合成的胆固醇，而细胞胆固醇就是T细胞能够迅速活化和增殖的物质基础之一。与此同时，正常状态下，细胞还会把多余的胆固醇加工成胆固醇酯储存起来。
研究人员发现，当CD8+T细胞开始杀伤免疫细胞时，其吸收、合成胆固醇的水平会提升，而外排胆固醇则降低，这是因为CD8+T细胞进入了战争状态，全力使用胆固醇增加自身作战能力。但与此同时，CD8+T细胞也增加了胆固醇的储存水平。当上海科研人员把胆固醇储存关键酶ACAT1从CD8+T细胞基因敲除后，发现T细胞抗原受体的信号传导增强，CD8+T细胞数量增加，前赴后继赶往抗肿瘤战场。当然，CD8+T细胞的“武器”也更加精良，其杀伤性免疫突触变得更加明显。
曾经进入临床三期的ACAT1小分子抑制剂avasimibe，原本被设计成代谢药物却效果不佳。而在上海科研人员手里，它展现出肿瘤免疫治疗的巨大潜力。在小鼠模型中，该抑制剂具有良好的抗肿瘤效应，与anti-PD-1联动后效果更佳。
中国工程院院士王红阳指出，我国肿瘤病人增速高于欧美水平，这一基础研究成果开辟了肿瘤免疫治疗的新领域，有希望开发出靶向节点的抗肿瘤阻断药物。许琛琦希望今后能有更多的医院和企业参与后继研究，将该成果向临床转化方向推动。
《上海科技报》 2016年3月18日 A1
作者：耿挺
