本报讯 (记者 董纯蕾) 中国科学院生物化学与细胞生物学研究所刘默芳研究组与上海市计划生育科学研究所施惠娟研究组的合作研究，首次发现人类Piwi基因突变可导致男性不育，并深入揭示了其致病机理，为相关男性不育症的早期分子诊断及精准医疗提供了理论依据。
基因“元件”发生突变
据不完全统计，在我国的不孕不育夫妇中，男性因素约占50%，非梗阻性无精、弱精及精子畸形(统称为“少弱畸形精子症”)是造成男性不育的重要原因，但其致病机理尚不清楚，临床诊断和治疗策略因此也极其有限。
已有研究表明，剔除小鼠的Piwi基因将导致雄性不育，而对雌性个体的生育能力则无明显影响。Piwi基因是一个仅在动物生殖器官内表达的基因“家族”。在人类男性的睾丸组织中，“活跃”存在着Piwi基因“家族”的4个“成员”。刘默芳与施惠娟联合研究组，将目标锁定在一种名为Hiwi的人类Piwi基因上，对患有少弱畸形精子症的临床病例开展筛查和测序，发现其中3例患者该基因中的关键元件——“D-box”发生了突变。
更难能可贵的是，科学家们从分子调控层面，条分缕析地解开了这一基因突变的来龙去脉。刘默芳说，此事发生在从精子细胞到成熟精子的发育最后阶段——“精子变形记”中。在发育成熟前，精子DNA的“功能伴侣”——组蛋白，必须被替换为能极大压缩并“保卫”DNA遗传信息的鱼精蛋白。“一键”启动这一替换程序的，是名为RNF8泛素连接酶的“分子开关”。
关键“部队”遭遇“扣留”
这是一场至关重要的“保卫战”。一方面，由于精子细胞比普通细胞小得多，所以，遗传物质DNA必须进行高度压缩后，才能装得进精子头部;另一方面，身材娇小、身板孱弱的精子，很容易遭受攻击，储藏在其头部的DNA若不压缩紧致便极易受损。
这也是一场极其精妙的“变形记”：Piwi基因蛋白本该在这个阶段“功成身退”被自然降解，于是，此前一直被其“扣留”在细胞核外的“分子开关”RNF8，得以“释放”，帮助精子完成“一键替换”的“变形”程序。一旦Piwi基因的D-box“元件”发生突变，就导致Piwi蛋白无法被正常代谢降解，进而导致大量RNF8始终被“扣留”在细胞核外，“精子变形记”以失败告终，后果是精子数量剧烈减少、精子头部结构异常及精子活力完全丧失。
“人海战术”冲散“扣留”
“破获”了Piwi基因突变的基本“案情”后，研究组试图提前阻止它的发生，方法是用“人海战术”冲散这种不正常的“扣留”。研究人员将一段RNF8截短多肽，导入突变小鼠的精子细胞后，有效阻断了Piwi基因蛋白产物对RNF8的“扣留”，从而逆转精子细胞中鱼精蛋白与组蛋白的替换障碍，恢复精子的正常形态及游动能力。
实验结果提示，该策略对临床治疗此类无精、弱精症具有重要理论参考价值。北京时间今天凌晨，国际著名学术期刊《细胞》(Cell)在线发表了该项研究成果。
原载于《新民晚报》 2017年5月26日 第7版
作者：董纯蕾
