高等动物的衰退，都是从雄性精子质量衰退开始的，如大熊猫、白鳍豚等，人类或许也逃离不了这一规律。据不完全统计，在我国的不孕不育夫妇中，男性因素约占50%，非梗阻性无精、弱精及精子畸形是造成男性不育的重要原因。
中国科学院生物化学与细胞生物学研究所刘默芳研究组与上海市计划生育科学研究所施惠娟研究组合作，首次发现人类Piwi基因突变可导致男性不育，并深入揭示了其致病机理，为相关男性不育症的早期分子诊断及精准医疗提供了理论依据。5月26日，国际著名学术期刊《细胞》（Cell）在线发表了该项研究成果。
与精子相关的基因
在人体的每一个细胞中，都有Piwi基因，它位于第12号常染色体上。但在高等动物中，Piwi基因的主要活动区域位于雄性的生殖细胞。已有的研究表明，剔除小鼠的Piwi基因将导致雄性不育，而对雌性个体的生育能力则无明显影响。在人类男性的睾丸组织中，“活跃”存在着Piwi基因家族成员的4种蛋白质产物，但至今为止，这些蛋白质在人类精子形成中的功能及作用机制还未见任何报道，研究人员对Piwi基因突变在男性不育症发生中的作用也几乎一无所知。
上海科研人员将研究对象锁定在人类Piwi基因上。在筛查413例患有无精、弱精症的临床病例后，他们发现其中3例患者的Piwi基因中的一段被称为“D-box”的基因位点发生了突变。动物实验表明，携带D-box突变的雄性小鼠均不能繁育后代，尽管它们仍能产生少量精子，但这部分精子形态异常、头部结构疏松、无活力，其疾病表型与患者完全一致。通过对患者亲属进行的基因检测发现，该类突变可来源于个体基因自发变异，也可由母亲遗传获得。
突变破坏“开关”开启
为何D-box突变会导致精子发生问题？刘默芳和她的研究团队作了进一步的研究。他们发现，Piwi基因有一个重要的作用，其蛋白质产物——PIWI蛋白，会作用于一种名为RNF8的泛素连接酶。而这种酶是一个重要的“分子开关”，将开启精子从发育到成熟的关键一环。
在普通的人类细胞中，DNA与组蛋白纠缠在一起，看上去密不可分。但精子在发育成熟过程中，需要将DNA上的组蛋白替换成能够极大压缩并“保卫”DNA遗传信息的“惰性”成份——鱼精蛋白。这样一来，父本遗传物质高度折叠并安全储存于精子头部，从而确保受精过程中遗传物质被“高效” “高保真”地传递给后代。RNF8的重要性在于，它是开启蛋白替换的开关。
在精子发育完成前，PIWI蛋白会牢牢锁住RNF8，不让它进入细胞核中，避免提早打开开关。而在精子发育后期，PIWI蛋白会被自然降解，“松绑”后的RNF8就进入细胞核完成开启开关的作用。
然而，D-box突变的PIWI蛋白在后期不能被正常代谢，因而导致大量RNF8被“扣留”在细胞核外，鱼精蛋白与组蛋白交换受阻，最终造成精子数量剧烈减少、精子头部结构异常及精子活力完全丧失。
给临床治疗一个可能
机理弄清楚了，上海科研人员并没有停下脚步，他们另辟蹊径，希望将被D-box突变扣留的RNF8解救出来。一段RNF8截短多肽被导入突变小鼠的精子细胞后，有效阻断了Piwi基因蛋白产物对RNF8的“扣留”，从而逆转精子细胞中鱼精蛋白与组蛋白的交换障碍，恢复精子的正常形态及游动能力。
“如果我们能够找到一种小分子药物，能够有效破坏PIWI蛋白对RNF8的锁定，就可以使得因D-box突变而无精、弱精的患者，重新具有正常的生殖能力。” 刘默芳说。
应该说，整个工作是一项从人类遗传学到动物模型、分子机理及治疗策略探索的系统研究，代表了遗传学研究的新高度及新深度。
原载于《上海科技报》 2017年6月7日 B2
作者：耿挺
