这些年，肿瘤免疫疗法的明星分子PD-1可谓风光无限，引得今年诺贝尔生理学或医学奖花落其家。然而，目前无论是科学界还是企业界都将大量资源投入到PD-1的药物应用研发之中，而对这个大明星本身的基础研究却还没有做到尽善尽美。
昨天，国际顶尖学术期刊《自然》在线发表了中科院生物化学与细胞生物学研究所分子生物学国家重点实验室许琛琦研究团队的研究成果。该成果首次揭示了PD-1的降解机制，以及该机制在肿瘤免疫反应中的功能。中科院院士李林评价这一成果时表示，这或将为研制新的小分子药物提供新思路。
肿瘤免疫治疗进步但基础难题未解
T细胞作为人体免疫系统的一部分，是机体健康的重要守护者，可以及时识别并清除体内突变细胞，防止肿瘤的发生。不过道高一尺，魔高一丈，部分肿瘤细胞也会通过激活PD-1分子让免疫系统“刹车”，从而躲避T细胞的杀伤，导致肿瘤的发生发展。在临床上，阻断PD-1通路的抗体药物可以恢复病人自身的抗肿瘤免疫功能，达到治疗肿瘤的目的。这类药物目前已经取得巨大的成功，可以治疗肺癌、肝癌、肾癌等10多种肿瘤。PD-1的发现者Tasuku Honjo由此获得了2018年的诺贝尔生理或医学奖。
事实上，利用人体的免疫系统来对付疾病，是上世纪80年代以来生物学家们一直努力的方向。从最初的白介素、干扰素等免疫因子，到PD-1、CTLA-4等免疫蛋白分子，再到CAR-T等细胞治疗，肿瘤免疫疗法正在不断进化，并变得越来越有希望。然而，即使是对于PD-1这样的热门分子，科学家也不敢说完全了解其全部秘密。比如，PD-1为什么在肿瘤微环境中如此“活跃”这一重要科学问题还没有得到很好的解释。
给PD-1贴标签受到肿瘤影响
许琛琦团队一直致力于T细胞的功能调控研究，前期发现了T细胞关键受体TCR和CD28的活化机制，以及胆固醇代谢对T细胞抗肿瘤功能的调控作用。为了研究PD-1的调控机制，许琛琦团队的博士研究生孟祥波和刘希伟，从蛋白质水平研究了PD-1蛋白从产生到降解的全过程。在这一全新的角度中，他们发现了PD-1的秘密。
在细胞体内，蛋白质并不是永生的，它们始终处于一个动态变化过程，存在出生—发挥作用—死亡降解的过程。其中，主要的蛋白质会在蛋白酶体中降解，少部分的蛋白质会在溶酶体中降解。在蛋白酶体降解途径中，为了防止误伤，细胞会有一个极其聪明的做法：给那些需要降解的蛋白质贴上专门“标签”分子，这一贴标签的过程被称为“蛋白质泛素化”。
研究人员在正常的T细胞中找到了给PD-1蛋白贴“标签”的关键分子——FBXO38。在FBXO38的调控下，PD-1被加上了降解“标签”，有“标签”的PD-1会被送到蛋白酶体。这一过程保证了PD-1维持正常水平，不影响T细胞功能的发挥。
为了进一步探索FBXO38的功能，研究人员在T细胞中特异地敲除FBXO38，通过黑色素瘤和肠癌模型，发现基因敲除小鼠的肿瘤生长速度要比正常小鼠快得多。而在人结直肠癌和人肝癌病例中，T细胞中的FBXO38水平出现了异常下调，而PD-1则维持了高水平。研究人员认为，在被肿瘤“包围”的T细胞中，FBXO38“活跃”程度过低，导致PD-1不能被正常降解，T细胞因此受困于那些原本应该被降解的PD-1分子，抗肿瘤免疫反应被抑制。
为肿瘤免疫治疗提供可能的靶点
新的研究将会对肿瘤免疫治疗带来什么样的影响？许琛琦团队进一步发现，白介素2可以恢复FBXO38的活跃度，让PD-1回归“正常指标”，从而提高T细胞的抗肿瘤功能。
白介素2已经是治疗黑色素瘤和肾癌的临床药物，对PD-1的调控应该是其临床效果背后的机制之一。需要指出的是，白介素2由于副作用大没能在临床上广泛应用。今后可以优化白介素2的剂型和用量，并且探索它与其他药物联合治疗的前景。
李林院士表示：发现新调控机制之后，更具有潜在开发价值的是针对FBXO38靶点的小分子药物研发。许琛琦说：“通过增强或者减弱FBXO38的活性，对治疗不同的疾病有潜在的应用价值。”
原载于《上海科技报》 2018年11月30日 头版头条
作者：耿挺
