本报讯（记者 郜阳）或许你还记得今年诺贝尔生理学或医学奖两位得主的获奖关键词：免疫“刹车分子”。今天，中国科学院生物化学与细胞生物学研究所分子生物学国家重点实验室许琛琦研究团队在免疫系统“刹车分子”PD-1的调控新机制方面取得了新发现：首次揭示了其降解机制，以及该机制在肿瘤免疫反应中的功能。
T淋巴细胞，素来是人体免疫“大军”中的“警察”，可以及时识别并清除体内突变细胞，防止肿瘤的发生。不过有时，免疫细胞中的“狡猾的卧底”PD-1分子与癌细胞上的配体相结合，就会像刹车一样牢牢抑制免疫系统的杀伤力，让免疫细胞对癌细胞束手无策。
若能松开免疫细胞上的“刹车分子”，使其与相对应的抗体相结合，免疫细胞就能迅速“元气满满”，冲锋杀敌，消灭癌细胞。临床上，阻断PD-1通路的抗体药物可以治疗肿瘤，就是利用了这一原理。这类药物目前已经取得巨大的成功，可以治疗肺癌、肝癌、肾癌等十余种肿瘤。PD-1的发现者日本免疫学家本庶佑由此获得了2018年诺贝尔生理学或医学奖。
然而，PD-1为什么在肿瘤微环境中如此“活跃”呢？许琛琦团队一直致力于T细胞的功能调控研究，前期发现了T细胞关键受体TCR和CD28的活化机制以及胆固醇代谢对T细胞抗肿瘤功能的调控作用。在该项研究中，他们从一个新的角度去研究PD-1的调控机制，发现PD-1在正常T细胞中存在一个快速降解过程，并鉴定了其中起关键作用的蛋白质分子FBXO38，一个来自泛素酶复合体家族的成员。
这个蛋白质分子可以给PD-1“贴”上一种介导降解的标签，有了降解标签的PD-1会被送到细胞的“回收站”——蛋白酶体进行降解，由此保证PD-1维持正常水平，不影响T细胞功能的发挥。然而，在被肿瘤“包围”后，T细胞慢慢耗尽了能量，FBXO38“活跃”程度过低，可能导致PD-1不能被正常降解。面对那些原本应该被降解的PD-1，T细胞却“突围无望”，抗肿瘤免疫反应被抑制。
许琛琦团队进一步研究发现，白介素2可以恢复FBXO38的“活跃”度，让PD-1回归“正常指标”，从而提高T细胞的抗肿瘤功能。白介素2已经是治疗黑色素瘤和肾癌的临床药物，对PD-1的调控应该是其临床效果背后的机制之一。需要指出的是，白介素2由于引发炎症等副作用大没能在临床上广泛应用。若能优化白介素2的剂型和用量，它与其他药物联合治疗的前景将大大提高。
许琛琦介绍，这项研究阐明了重要药物靶点PD-1的新调控机制，有助于研究人员更好地理解肿瘤免疫应答并设计新的肿瘤免疫治疗方法。
原载于《新民晚报》 2018年11月29日
作者：郜阳
