还记得风靡一时的网络小说《第一次亲密接触》吗？女主角患有“红斑狼疮”，注定了这是一个悲情故事。红斑狼疮是人体自身免疫系统出现故障的疾病，由于发病机理不明，目前尚无根治手段。
中科院生物化学与细胞生物学研究所陈玲玲研究组发现，环形RNA（核糖核酸）管理着抗病毒“卫士”——天然免疫因子PKR的活性。在细胞受到病毒感染时，环形RNA会被大规模“清除”，从而释放PKR参与抗病毒免疫反应；而在PKR过度激活的红斑狼疮病人体内，环形RNA含量显著降低。该研究不仅为环形RNA代谢和功能研究奠定了重要基础，也为红斑狼疮等自身免疫疾病的临床诊断和治疗提供了新思路。相关论文昨天发表于国际权威学术期刊《细胞》。
生命体中也有“暗物质”
宇宙中存在着暗物质，生命体中也存在着“暗物质”——非编码RNA。人类基因组序列中仅1%—2%为蛋白质编码序列，98%为非编码序列。已经有越来越多的证据表明，一些重大疾病与非编码RNA调控失衡相关。2011年以前，人们以为RNA只有线形结构，近年来，隐身于细胞中数以万计的非编码环形RNA逐渐浮出水面，但其至今仍有许多未解之谜。
在之前的研究中，陈玲玲研究组和中国科学院—马普学会计算生物学伙伴研究所杨力研究组发现环形RNA“生得曲折”——生成速度特别缓慢。他们在近期研究环形RNA的二级结构过程中发现，它们能够被天然免疫因子PKR识别并结合，PKR活性因此受到抑制，这样可以避免体内因PKR过度激活引起的免疫反应。而细胞中的核糖核酸酶RNase L则可以让PKR恢复自由身，这类酶在细胞受病毒刺激下可作用于环形RNA，将其“切割”降解。“90%以上的环形RNA会被降解，算是‘死得其所’吧！”陈玲玲说，环形RNA由于生成速度特别缓慢，不足以回补这些被降解的环形RNA，天然免疫因子PKR因此得以释放，参与细胞的抗病毒免疫过程。
环形RNA过少会怎样
显而易见，过多的环形RNA不利于细胞天然免疫应答，如果环形RNA过少会怎样？研究人员发现，当环形RNA含量显著降低，天然免疫因子PKR则会被过度激活。“对于这一结果，我们猜想这一异常情况是否会与炎症性自身免疫疾病相关。”带着这样的疑问，陈玲玲开始了与上海交通大学医学院附属仁济医院上海风湿病研究所所长沈南教授的合作。
他们检测红斑狼疮病人体内免疫细胞发现，环形RNA含量相对正常人明显降低，PKR免疫因子一直处于过度激活状态，从而引发体内免疫应答系统过度“运转”。科研人员通过技术手段让环形RNA在病人来源的免疫细胞内数量增多，可以观察到过度激活“运转”的PKR及其下游免疫信号通路被显著“控制”。
“这一发现对于我们临床医生来说，真是激动人心！”沈南连声赞叹。红斑狼疮会造成患者多个器官受损，致死率在自身免疫病中居高不下。亚洲人的发病率较高，其中女性患者占90%。我国红斑狼疮的发病率为1‰，是西方白种人群的8—10倍，发病人群高达数百万。尽管在10多年前人们已经知道，抗病毒相关的先天免疫反应在病人身上过度被激活，但究竟是如何被激活的一直不清楚，因此缺乏有效的药物靶点。目前的临床治疗副作用危害极大，已成为病人死亡的主要原因。“先天免疫反应就像是一匹马，脱缰了就会横冲直撞，而环形RNA就像是套在马上的缰绳。这为解决一直以来困扰我们临床医生的发病机理问题提供了新的视角。今年以来，国际上已有多个基于RNA治疗的药物完成了三期临床试验。尽管这一发现还是个基础研究工作，但给红斑狼疮的新药开发带来了希望。”
中国工程院院士曹雪涛认为，该工作把环形RNA与天然免疫应答调控机制以及红斑狼疮发病机制联系在一起开展研究，为炎症性自身免疫疾病发病机制及未来的干预治疗提出了新的思路与潜在靶点。
论文的插图是一盆盛开的铜钱草，艺术化地展现了如铜钱草叶般的环形RNA，借用铜钱草的药用价值暗示环形RNA具有潜在应用价值。“如果能够服务人们的健康，我会欢呼雀跃，但免疫应答是一个非常复杂的过程，未来的路还很长。”陈玲玲说，目前的研究还在细胞水平，接下来将会利用小鼠模型做进一步的尝试。
原载于《解放日报》 2019年4月26日 第6版
作者：黄海华
