肺癌是全世界也是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其死亡率居高不下的重要原因就是癌细胞转移。
中科院分子细胞科学卓越创新中心杨巍维研究团队与中科院大连化学物理研究所李国辉团队合作的一项最新研究，揭示细胞代谢产物——尿苷二磷酸葡萄糖可以有效抑制肺癌转移，为肺癌转移的监测和阻断提供了新的靶点和生物标志物。该成果于6月27日凌晨在线发表于《自然》。
致命的威胁：癌细胞转移
据统计，90%以上的癌症死亡是由癌细胞转移造成的。传统手术以及术后放化疗可以有效控制原发肿瘤，但对发生转移的肿瘤往往束手无策。以往研究表明，代谢异常是恶性肿瘤的重要特征。这些异常的代谢可重塑肿瘤细胞以增强其生长和存活，但其是否以及如何支撑肿瘤转移却鲜为人知。
杨巍维告诉《中国科学报》，人体内有一个可以促进癌症快速转移的蛋白质Snail（蜗牛），正常情况下它的mRNA会被细胞内的一类“切割”酶降解，Snail从而“自身难保”。但当Snail的mRNA与另一种名为HuR的蛋白质结合后，Snail则变得更加稳定，令“切割”酶“无从下手”。
杨巍维说，“Snail在这个时候就真的淡定如‘蜗牛’了。”但对患者而言，这时就是癌症转移了，其带来的后果是不堪设想的。
严密的追捕：亦正亦邪“HuR蛋白”
对于“蜗牛”的命运从被降解到“助纣为虐”的发展历程，这里面有个关键的角色：亦正亦邪的“HuR蛋白”，杨巍维进一步解释说。
正常细胞中的HuR蛋白多与尿苷二磷酸葡萄糖紧紧“绑定”，这个时候HuR蛋白是“守法公民”。但在肺癌细胞中，尿苷二磷酸葡萄糖脱氢酶的第473位酪氨酸发生高度磷酸化，与HuR蛋白结合后，催化原本被HuR紧紧“绑定”的尿苷二磷酸葡萄糖反应生成尿苷二磷酸葡萄糖醛酸，并“解绑”HuR蛋白。
“解绑”后的HuR蛋白，瞬间变成了“黑帮老大”，与Snail的mRNA结合，提高了Snail的稳定性，犹如为它打开了“保护伞”，增强了肿瘤细胞的迁移能力，进而促进了肺癌转移。
研究人员深入分析临床数据发现，肺癌患者体内的尿苷二磷酸葡萄糖含量与肺癌的转移复发密切相关。相比原发病灶，转移灶中肺癌组织的尿苷二磷酸葡萄糖含量急剧降低；更为重要的是，发生远端转移的肺癌患者的血液样本中尿苷二磷酸葡萄糖含量也显著降低。
此外，他们还发现肺癌组织中尿苷二磷酸葡萄糖脱氢酶第473位酪氨酸磷酸化水平越高，发生肺癌转移的几率越大，且患者的预后越差。
希望的曙光：癌症转移诊断和治疗
杨巍维研究组长期围绕肿瘤代谢异常功能与调控机制，重点关注肿瘤代谢与信号转导的交互调控，旨在揭示肿瘤细胞代谢重编程在肿瘤发生发展中的功能及调控机制。
该研究首次揭示了尿苷二磷酸葡萄糖抑制肿瘤的新功能及其作用机制，为肺癌转移的诊断提供了首个生化标志物，有助于肿瘤早期转移的发现。对此，杨巍维说：“我们希望这项研究能为肺癌患者癌细胞转移提供诊断依据，今后我们也会将研究进行拓展，让更多肿瘤一旦转移就能被及时发现，及时治疗。”
关于此项研究对于肺癌转移的治疗价值，杨巍维坦言：“我们团队也尝试了给小鼠注射适量的尿苷二磷酸葡萄糖，发现抑制肺癌转移效果很明显。我们希望这项发现能为治疗转移肺癌的新药研发提供新思路。”
相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-019-1340-y
《中国科学报》 2019年6月28日 头版头条
作者：何静、黄辛
