在血液瘤和实体瘤治疗中展现出良好应用前景
装载着CD3ε的CAR-T细胞就像一辆配置了新型发动机的升级版铲车，相比原版铲车“续航更久”“排放更低”，具有更强的清除肿瘤活性。
解放日报上观新闻记者获悉，北京时间7月29日晚，国际学术期刊《细胞》在线发表了中科院分子细胞科学卓越创新中心许琛琦团队、北京大学医学部黄超兰团队和美国加州大学圣地亚哥分校惠恩夫团队的合作研究成果。该研究发展了CAR-T细胞治疗的新方法，在血液瘤和实体瘤治疗中展现出良好应用前景。
CAR-T技术具有革命性，也有明显缺点
T细胞是免疫系统里的“猎人”， 它依靠T细胞受体（TCR）识别肿瘤抗原，杀伤肿瘤细胞。但TCR的数量高达10n之多，并非所有的TCR都能识别肿瘤抗原，因此人们利用基因工程技术为T细胞装上特异性识别肿瘤抗原的嵌合型抗原受体，改造后的T细胞可以精准“击杀”体内肿瘤细胞，简称CAR-T细胞。2011年，美国宾夕法尼亚大学的研究人员首次成功利用CAR-T细胞疗法治愈两名复发难治B淋巴细胞白血病患者。CAR-T技术因此被国际社会公认为肿瘤治疗领域的革命性技术。
不过，CAR-T细胞治疗也有明显缺点。首先，CAR-T细胞过度“活跃”容易引起细胞因子风暴，引发危险。所谓细胞因子风暴，是指由于免疫系统被过度激活，引起多种细胞因子迅速大量产生，从而引发发烧，低血压等多种临床症状。其次，CAR-T细胞在体内的持续性不高，例如CD19.28ZCAR-T细胞一般在病人体内不会超过一个月，不能对肿瘤细胞进行长期监控，会导致肿瘤复发。
争取早日将试验成果应用于临床
许琛琦团队一直致力于T细胞的功能调控研究，前期发现了T细胞受体（TCR）的信号调控机制并发展了基于胆固醇代谢调控的肿瘤免疫治疗方法。在此次最新研究中，研究人员发现了TCR的磷酸化现象。“TCR经历了从鱼到人的进化，是CAR-T技术的源头。我很好奇，在不同抗原刺激下，这种磷酸化现象会有不同吗？有什么不同？又会怎样影响TCR信号调控？”许琛琦介绍，这一想法最终通过黄超兰团队开发的新型质谱方法得到了回答。
质谱是测量物质的质量和电荷比的仪器。如何断定文物古玩的“年龄”，如何得知导致受害者死亡的是什么毒药，如何到火星寻找和生命相关的元素，这些都涉及到质谱。
“这是一个非常有趣的生物学问题，但也极具挑战。”黄超兰说。TCR中有20个磷酸化位点，分为12种不同类型，等于有212种可能，要实现对全部磷酸化位点的同时定量分析，绝非易事。“我们构建了一个基于质谱的绝对定量法，发现了TCR中关键信号分子CD3ε的单磷酸化状态，提示它具有特殊的功能。”
受到这一新发现的激励，许琛琦团队和惠恩夫团队进一步发现CD3ε中既有激活基元又有抑制基元，相当于自带“油门”和“刹车”。28Z CAR是目前临床上针对血液瘤的一种CAR-T细胞，把CD3ε加进去，好比在一辆铲车中配置了新型发动机，不仅续航更久（细胞生长持续性更好），而且排放更低（细胞因子分泌更少），从而促进细胞生长和存活，减少细胞因子风暴，具有更强的清除肿瘤活性。
目前，该研究还处于小鼠实验阶段，由于其在血液瘤和实体瘤治疗中展现出了良好应用前景，科研团队表示将继续探索，争取早日将试验成果应用于临床。
原载于上海观察 2020年7月30日
作者：黄海华
