都知道，肝脏具有很强的再生能力。对受损的肝脏来说，“新生”肝细胞无异于救兵。可这些“救兵”从哪儿冒出来，科学家们一度摸不着头脑，究其原因，没有趁手的观察“武器”。牛年元宵，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心(生物化学与细胞生物学研究所)周斌研究组就拿出了一项“牛”成果——开发了一种可以长时间不间断捕捉细胞增殖的新技术：ProTracer，利用该技术他们发现了成体肝脏中新生肝细胞的来源。这项成果在北京时间今天凌晨登上了国际顶尖学术期刊《科学》(Science)。
拒绝“盲人摸象”
肝脏是人体内重要的代谢器官，它的主要功能细胞是肝细胞。肝脏一旦受损，需要“新生”肝细胞才能完成功能修复。肝脏的基本单位是肝小叶，肝小叶中的肝细胞通过自我增殖产生新的肝细胞。每个肝小叶可以分为多个区域，这些区域中的肝细胞“不尽相同”，可增值能力哪家强，科学家们各持己见，谁也没法说服谁。值得一提的是，在《科学》125岁生日的时候，期刊推出了125个最前沿的科学问题，其中一条恰是“器官再生机制是什么?”
以往有关肝细胞来源的研究，都依赖单个分子标记，来追踪肝脏中某一肝细胞亚群，再观察这个亚群的扩增情况。“这就好像盲人摸象，观察的是事物的局部而非整体。”周斌打比方说。
自2011年归国后，周斌长期耕耘于“细胞命运”领域的研究探索。去年，他还因在谱系示踪技术方面的成果，被授予第二届科学探索奖。
从照相机到摄像机
“传统检测细胞增殖的方法就像照相机，只能检测某个时间点的细胞增殖，并且无法对各类细胞的增殖做精准区分。”周斌介绍。肝细胞增殖速率较为缓慢，而肝脏中其他类型的细胞比如巨噬细胞和内皮细胞发生增殖的速率又相对较快。利用传统方法检测细胞增殖，肝细胞增殖信号很容易被其他细胞增殖信息“屏蔽”。
课题组意识到，若要准确寻找到新生肝细胞的来源，需要在肝脏整体水平上检测所有肝细胞的增殖情况，也就是让“照相机”进化成长时程、不间断“拍摄”，并且用信噪比和分辨率高的“摄像机”。
要完成这个“鸟枪换炮”的工程，课题组想，如果将同源重组过程中的可诱导性，变成持续性，整个系统依然可控，这个方法或许可行。在前期工作的基础上，课题组开发了一种能够捕捉细胞增殖的录像机——ProTracer。这台录像机有点厉害，“待机”时间长——可以在长时间内不间断地追踪细胞增殖，定位精度高——追踪某一特定细胞类群的细胞增殖。“以前的技术就像满天繁星中寻找其中一两颗，而ProTracer能让目标细胞被打上聚光灯，成为‘夜空中最亮的仔’。”
新技术应用前景广
工欲善其事，必先利其器。有了趁手的“武器”，课题组在小鼠实验中，利用这项技术，给增殖的肝细胞打上“唯一标记”，经过长达数周至数月的“密切”追踪，最终发现成体肝脏中新生肝细胞主要来源于肝小叶中间区域的肝细胞。
据介绍，这项研究通过全新的视角和技术手段，直观展现了所有肝细胞类群的增殖情况，揭示了成体肝脏在生理稳态和损伤再生过程中肝细胞的来源，为肝脏损伤修复再生研究开辟了新思路，为肝脏疾病的治疗提供了新的理论基础。
而“新式武器”ProTracer技术长时间不间断检测和特异性标记的两大优势，实现了不牺牲样品直接活体检测细胞增殖，从多个维度提高了细胞增殖检测的能力和范围，可以广泛应用于不同组织器官细胞增殖的检测。“比如心肌细胞的增殖，在体外很容易观察，有了这项技术，体内促再生时，就能检测到了。”此外，ProTracer还为发育生物学、肿瘤学、神经科学和再生医学等众多领域的研究提供强大技术支撑。
这一研究成果也让国内外相关领域专家赞不绝口。瑞典卡罗林斯卡医学院艾玛·安德森评价该工作“开发了非常有趣新颖的追踪细胞增殖的新技术，揭示了肝脏在生理稳态和不同损伤状态下肝细胞的来源”。国家肝癌科学中心的王红阳院士认为“ProTracer技术具有广泛的实用性，可以拓展到人体多种组织器官中有关细胞增殖、起源等的研究” 。
原载于新民客户端 2021年2月26日
作者：郜阳
