人类的日常生存环境中存在着无穷无尽的病原体，而抗体是人体免疫系统对抗外界病原体入侵的主要分子“士兵”。这些人类的抗体分子由B淋巴细胞分泌的免疫球蛋白构成。当病原体入侵我们的免疫系统时，淋巴细胞通过基因突变等方法，利用甚至不足100纳米的DNA编码多种多样的抗体分子，产生能够针对性结合入侵病原体的抗体分子，这个过程被称为抗体亲和力成熟。
在100纳米的范围内，基因突变为何具有偏好性，一直是分子免疫学家苦苦追寻的问题。4月24日深夜，国际学术期刊《细胞》在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）孟飞龙研究组和上海交通大学医学院上海市免疫学研究所叶菱秀研究组的合作研究论文。这一工作发现，抗体基因DNA的力学性能，特别是柔性，决定了抗体亲和力成熟过程中的基因突变效率。
形象地描述抗体分子——在分子水平上长得像两臂举着武器的字母“Y”，最顶端的氨基酸是识别病原体的“武器”，而下方“身体”部分的氨基酸负责维持抗体结构的稳定和信息传递。有意思的是，不同的抗体分子拥有大致相同的“身体”，但它们顶部的“武器”却千差万别。1981年，美国免疫学家大卫？巴尔的摩等人发现，在抗体亲和力成熟过程中，基因突变更倾向于发生在编码识别病原体的“武器”区域。
在人体免疫系统中，B淋巴细胞是制造抗体“士兵”的工厂。“胞苷脱氨酶AID”则是B细胞工厂流水线上的“魔鬼教练”，可以在抗体基因上制造基因突变，从而打造不同的抗体“士兵”。为什么在抗体基因上“武器”区域更容易发生突变，而“身体”区域的突变相对较少？上海科学家的该项工作发现，抗体基因上“武器”区域更加柔软，“身体”区域相对僵硬。在柔软的地方，“魔鬼教练”更容易训练该处的基因，从而产生更多的突变。
研究组成员这样描述：人体细胞内部总长2米的DNA链条上，有的地方笔直如桥梁，有的地方弯弯绕绕如乡间小路。“魔鬼教练”（胞苷脱氨酶AID）在桥梁上飞驰而过，在乡间小路时则减速慢行，甚至驻足停留于两旁的村落。反映在抗体基因水平，胞苷脱氨酶AID更倾向在柔软的DNA区域引入更高的基因突变。
这说明，在抗体“士兵”制造过程中，DNA的柔性发挥了重要作用，也提示DNA柔性等力学性质可能在其它生命活动如肿瘤发生发展中，发挥重要作用。相关机制在人类、猴子、小鼠、羊驼、兔子、狗甚至是鸭嘴兽中都普遍存在。
分子细胞科学卓越创新中心博士生王燕燕为该论文的第一作者，中心孟飞龙研究员和上海交通大学医学院叶菱秀研究员为该论文的共同通讯作者。上海师范大学数学系博士生张森欣在数据分析，上海交通大学博士生杨欣瑞在分子动力学模拟，哈佛大学Joyce Hwang和王宠在模型构建等方面作出重要贡献。
该工作得到上海交通大学达林泰教授、上海交通大学医学院郑小琪教授、哈佛大学医学院Frederick W. Alt教授、中国农业大学赵要风教授、瑞典卡罗林斯卡研究所Qiang Pan-Hammarstr？m教授、中国科学院杭州医学所宋杰研究员、中国科学院生物物理研究所黄韶辉研究员、复旦大学曹志伟教授、分子细胞科学卓越创新中心刘珈泉研究员等合作实验室老师和同学的大力支持。该工作得到分子细胞科学卓越创新中心动物实验技术平台、细胞分析技术平台、分子生物学技术平台的支持，同时得到来自基金委、科技部、中国科学院、上海市科委等部门的经费支持。
原载于光明日报客户端 2023年4月25日
作者：颜维琦
