中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员孟飞龙的故乡在河北农村，每次开车回家，人烟稀少处，路是笔直的，车开得飞快;一进入人群聚集的村落，路变得弯弯曲曲，车速就慢了下来，停留的时间也更长久。
这颇暗合了微观世界的另一景象——在人体细胞内部总长2米的DNA链条上，有的地方笔直，更为刚硬;有的地方弯曲，更为柔软。
这些刚硬或柔软之处，潜藏着什么样的生命密码呢?4月24日晚，国际学术期刊《细胞》在线发表了孟飞龙研究组和上海交通大学医学院上海市免疫学研究所叶菱秀研究组的合作研究论文，分子细胞科学卓越创新中心博士生王燕燕为第一作者。他们发现，在高效力抗体产生过程中，DNA的柔软度发挥了重要作用。这一工作也提示，DNA的柔性等力学性质，可能在其它生命活动比如肿瘤的发生发展中有着重要作用。
【全世界多个顶尖实验室在攻坚这一难题】
人们经常说的抵抗力、免疫力，抗体是其中的一道重要防线。当不同的病原体入侵我们的免疫系统时，“以万变应万变”的B淋巴细胞，会通过基因突变等方法，利用不足一百纳米的DNA编码出多种多样的抗体分子。
“我们的免疫系统进化出了‘瓷器店里打老鼠’的本事，既产生抗体，又不碰坏DNA的其他位置，否则就会变成淋巴瘤。”孟飞龙告诉解放日报·上观新闻记者。
抗体在分子水平上长得像一个两臂举着武器的字母“Y”，最顶端是识别病原体的“武器”，而下方的“身体”部分则负责维持抗体结构的稳定和信息传递。不同的抗体分子拥有大致相同的“身体”，但顶部的“武器”却千差万别。
1981年，美国免疫学家大卫？巴尔的摩等人发现，抗体产生过程中，基因突变更倾向于发生在“武器”区域，而不是“身体”区域。在仅仅不足一百纳米的尺度内，基因突变为何具有如此偏好性?难道是“橘生淮南则为橘，生于淮北则为枳”?这一直是分子免疫学家苦苦追寻的问题。目前，全世界多个顶尖实验室在攻坚这一难题。
【有助于治疗性抗体药物的开发】
在人体免疫系统中，B淋巴细胞是制造抗体“士兵”的“工厂”，“胞苷脱氨酶AID”则是生产流水线上的“魔鬼教练”，可以训练打造不同的抗体士兵。在“武器”区域产生突变，可以产生拥有不同武器的抗体士兵;在“身体”部位产生突变，则可能产生不合格的抗体士兵。
为什么在“武器”区域更容易发生突变，而“身体”区域的突变相对较少?上海科学家发现，“武器”区域更加柔软，“身体”区域相对僵硬。在柔软的地方，“魔鬼教练”更容易训练该处的基因，从而产生更多的突变。
“这是‘魔鬼教练’和‘士兵’在漫长进化过程中双向奔赴的结果。”叶菱秀告诉解放日报·上观新闻记者，相关机制在人类、猴子、小鼠、羊驼、兔子、狗甚至是鸭嘴兽中都普遍存在，除非先天缺失“魔鬼教练”，即原发性免疫缺陷，则容易受到病原体感染。
研究人员还发现，如果插入DNA柔性元件，能够改变抗体基因的突变频率，这为下一代抗体人源化小鼠模型设计提供了底层理论，有助于治疗性抗体药物的开发。
原载于上观新闻 2023年4月24日
作者：黄海华
