中国科学院分子细胞科学卓越创新中心(生物化学与细胞生物学研究所)研究员孟飞龙研究组和上海交通大学医学院上海市免疫学研究所研究员叶菱秀研究组合作，发现了抗体基因 DNA 的特殊力学性能，其柔性决定了抗体“亲和力成熟”过程中的基因突变效率。4 月 24 日，研究论文在线发表于《细胞》。
抗体是人体免疫系统对抗外界病原体入侵的“分子士兵”。当病原体入侵免疫系统时，淋巴细胞通过基因突变等方式，利用 DNA 编码多种多样的抗体分子，“以万变应万变”，针对性地产生能结合入侵病原体的抗体分子。这个过程被称为抗体“亲和力成熟”。
“从分子水平上看，抗体分子呈字母‘Y’形，像两臂举着武器的人。”孟飞龙介绍说， “其顶端的氨基酸是识别病原体的‘武器’，而下方‘身体’部分的氨基酸则负责维持抗体结构的稳定和信息传递。不同抗体分子拥有大致相同的‘身体’，但顶部的‘武器’却千差万别。”
该研究基于经典生化方法与高通量测序技术，建立了体外检测抗体基因超突变的一系列新方法，从而揭示了抗体基因互补决定区(CDR)通过高度柔性特征引发超高突变的分子机理。
“在柔软的地方，‘魔鬼教练’(工具酶)更容易训练该处的基因，从而产生更多突变。”论文第一作者、中科院分子细胞科学卓越创新中心博士生王燕燕说，“这是‘魔鬼教练’和‘士兵材料’(底物 DNA)在漫长进化过程中‘双向奔赴’的结果。”
科学家还发现，相关机制在人类、猴子、小鼠、羊驼、兔子、狗甚至鸭嘴兽中普遍存在。
“在人体细胞内部总长两米的 DNA 链条上，有的地方笔直如桥梁，有的地方蜿蜒如乡间小路。”孟飞龙解释说，“‘魔鬼教练’在桥梁上飞驰而过，在乡间小路时则减速慢行。反映在抗体基因水平上，胞苷脱氨酶 AID 更倾向在柔软的 DNA 区域引入更高的基因突变。”
研究发现在“抗体士兵”制造过程中，DNA的柔性发挥了重要作用。该工作为下一代抗体基因人源化动物模型的设计提供了底层理论。
原载于《中国科学报》 2023年4月26日 今日4版
作者：张双虎 黄辛
