核仁是细胞核里有着重要功能的无膜特殊结构，在显微镜下呈现直径约为0.5-5微米的球状结构。核仁的主要功能之一是生成并加工核糖体RNA，进而组装蛋白质合成的机器——核糖体。核糖体的功能是把RNA翻译转变为蛋白质，为生命所必需。
过去的研究认为，核仁由三部分组成：纤维中心是核心，由致密纤维组分包裹形成更大的球体。多个纤维中心/致密纤维组分单元镶嵌在同一颗粒组分里。通俗地讲，核仁就像“超级工厂”一样，每个纤维中心/致密纤维组分单元就是一个“小车间”，每个“小车间”又通过流水线高效联系，将新生的核糖体RNA运入颗粒组分区域——也就是最后的统一“包装站”，完成核糖体组装，功能复杂而又重要。
核仁的重要功能毋庸置疑，但核仁内大多数蛋白质的精确定位和功能尚不清楚。这个“超级工厂”是如何将自己复杂的结构协同起来一起发挥作用，由内向外加工新生核糖体RNA和组装核糖体的呢?
北京时间3月9日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心陈玲玲研究组在国际顶尖学术期刊《自然》(Nature)上发表最新研究成果。研究组对核仁内的蛋白质进行了定位筛选，通过超高分辨成像对200种蛋白质在这个“超级工厂”内的定位展开了详细研究。
“我们利用‘基因魔剪’构建了致密纤维组分/颗粒组分的双色荧光蛋白质标记的参考细胞系。在此细胞系内对200个核仁候选蛋白质进行了高分辨率的活细胞成像，并筛选到140个定位在细胞核仁不同亚结构区域的蛋白质。”陈玲玲介绍，“我们发现，12个蛋白质定位于致密纤维组分外部，形成厚度约为200纳米的球壳状新结构，便命名为‘致密纤维组分外侧区域’。”
也就是说，每个“小车间”内新生的核糖体RNA还需要通过致密纤维组分外侧区域这个“监测站”才能完成最后的核糖体组装。
深入解析发现，定位于“监测站”的URB1蛋白质是一种具有非流动特征的核仁蛋白质，对维持致密纤维组分外侧区域的完整性，保证新生核糖体RNA尾端正确折叠和加工起到至关重要的作用。
陈玲玲打比方说，URB1蛋白质就好像一个体型庞大的“哨兵”，“看守”在“监测站”区域，结合到由“小车间”运输而来的新生核糖体RNA尾端，与其他因子一起工作，去除末端，而这一过程对于核糖体RNA的成熟和核糖体的组装至关重要。
“末端剪切完成的核糖体RNA就会被URB1‘哨兵’放行，进入颗粒组分区域参与下一步核糖体组装;一旦URB1‘哨兵’消失，核糖体RNA就会带着未剪切的尾端涌入颗粒组分区域，造成混乱，使得细胞无法正常运作，同时也会引来外切酶体复合物的‘镇压’。”她进一步解释。
在动物实验中，研究人员观察到，缺失了URB1蛋白质的斑马鱼会产生头面部发育的畸形，无法成活。而URB1蛋白质缺失的小鼠胚胎则无法着床，引发早期死亡。
这项研究工作多角度剖析了核仁这个“超级工厂”内部的精细结构，发现了致密纤维组分外侧区域这一全新结构，通过解析其中URB1的功能，揭示了核仁多层结构与核糖体RNA加工、核糖体组装的相互协同作用，为研究核仁作为核糖体RNA“加工厂”的高效运转与质控机制提供了全新的见解，也为核仁组装和在胚胎发育中的潜在影响提供了新的研究思路。
记者注意到，陈玲玲研究员自2011年首次发现调控RNA聚合酶转录的lncRNA;到解析核仁超分辨亚结构组成，从而改变了核仁领域的研究手段;又揭示长非编码RNA以“RNA分子伴侣”机制参与细胞命运活动，围绕核仁做出了一系列重要发现。“对RNA的研究将朝着超高分辨、实时动态、在体原位的方向发展。”陈玲玲表示，期待未来拓展RNA认知疆界，深入解析分子机制，为相关疾病提供RNA方向的诊疗思路。
原载于新民客户端（新民晚报） 2023年3月9日
作者：郜阳 吴小同
