如果把镜头向细胞核逐步拉近，一个或两个直径为0.5-5微米的小球会首先映入眼帘。这些没有膜包裹的小球，就是细胞核内最大的特殊结构——核仁。它们身负生成加工核糖体RNA和组装核糖体的重任。
再把镜头聚焦到核仁内部，就能看到一条条新生的核糖体RNA长链条，如同花瓣一样由内向外绽放。在伸展的过程中，长链被不断加工剪切缩短，并组装到一个个核糖体里。最终，这些核糖体宛如飘散的花瓣一样，被运输到核仁之外，去执行合成蛋白质的任务。
作为合成核糖体的“超级工厂”，核仁究竟有哪些“车间”，不同“车间”是如何运作的?中科院分子细胞科学卓越创新中心陈玲玲研究组通过超高分辨成像，对200种蛋白质在核仁内的定位进行了详细研究，发现了一个全新的功能“车间”——致密纤维成分外侧区域(PDFC)及其运作机制。相关论文3月9日在国际学术期刊《自然》杂志发表。
10年努力发现新结构
过去的研究认为“超级工厂”核仁由三部分组成：纤维中心(FC)是核心，由致密纤维组分(DFC)包裹形成更大的球体，多个FC/DFC单元镶嵌在同一颗粒组分(GC)里。
在“超级工厂”里，每个FC/DFC单元就是一个核糖体RNA的“加工车间”。每个“加工车间”通过流水线高效联系，将新生的核糖体RNA运入GC区域。GC是“超级工厂”的“组装车间”，负责完成核糖体组装。整个“超级工厂”不仅功能复杂重要，各道工序还井然有序，忙而不乱。
作为一名长期深耕于RNA前沿领域的科学家，陈玲玲在研究一种长非编码RNA时，发现这个RNA定位于核仁部位，这个研究2017年发表在Cell期刊上。然而，要想进一步追踪该RNA的功能机制，就需要对核仁进行解剖研究，也让陈玲玲第一次将眼光投向了核仁。就是这个无心插柳的科研选择，带来了意想不到的收获，在后续的研究中，不仅逐步解析了核仁的精细结构，还阐明了此长非编码RNA的重要功能，这些工作分别发表在Mol Cell和Science期刊上。陈玲玲说，这是基础科研的一种乐趣，但也意味着需要付出更多的努力。
在这些基础上，陈玲玲研究组最新成果对组成核仁的200多种蛋白质进行了详细的定位和筛选研究。最终，他们有了一个颠覆传统认知的新发现：组成核仁的部分并不只有3个，还有一个新的区域——致密纤维成分外侧区域(PDFC)。这是长达10年的研究、是几代研究生接力奋进的成果。
在显微镜拍下的图片中，被荧光标记为红色的新区域，形成了一个红色的圈，与2019年公布的人类首张黑洞照片有着惊人的相似。这不过黑洞照片里的黑洞直径约400亿公里，而核仁照片中间的“黑洞”只有600纳米。
“质检员”确保核糖体RNA准确无误
新区域PDFC在核仁这座“超级工厂”里起到了什么样的作用?陈玲玲研究团队进行了进一步研究，发现这块区域更像是工厂的“质检室”。来自“加工车间”的新生核糖体RNA必须经过“质检室”的“盖章认证”，才能进入“组装车间”。其中，一个名叫URB1的蛋白质，是最重要的“质检员”之一，是调控新生核糖体RNA 尾端折叠和加工的关键。
研究发现，URB1蛋白质具有分子量大，流动慢的特征。它仿佛一个体型庞大的“质检员”，“坚守”在PDFC区域，结合来自FC/DFC的新生核糖体RNA尾端，与其他因子一起工作，去除末端。
这一过程对于核糖体RNA的成熟和核糖体的组装至关重要：末端剪切完成的核糖体RNA就会被URB1“质检员”放行，进入GC区域参与下一步核糖体组装;一旦URB1“质检员”消失，核糖体RNA就会带着未剪切的尾端涌入GC区域，造成混乱，使得细胞无法正常运作，同时也会引来外切酶体复合物的“镇压”。
在动物实验中，研究人员观察到，缺失了URB1蛋白质的斑马鱼会产生头面部发育的畸形，无法成活。而URB1蛋白质缺失的小鼠胚胎则无法着床，引发早期死亡。陈玲玲表示，在人体中，核仁过于活跃，会导致癌症;核仁不够活跃，则会引发罕见病，如鸟面综合征、脑白质病等罕见病。
“这是一个里程碑式的工作，将在多年内帮助重新定义该领域。”审稿人高度评价了陈玲玲研究组的这项工作。该研究成果多角度剖析了核仁内部的精细结构，发现了一个全新结构，揭示了核仁多层结构与核糖体RNA加工、核糖体组装的相互协同作用，为研究核仁的高效运转与质控机制提供了全新的见解，也为核仁组装和在胚胎发育中的潜在影响提供了新的研究思路。
原载于上海科技 2023年3月9日
作者：耿挺
