细胞的命运掌握在哪个RNA分子手里?这位名为 SLERT的长非编码RNA是怎么改变细胞的命运的?长非编码RNA的异常又是怎么导致癌症等疾病的发生?7月30日，位于上海的中科院分子细胞科学卓越创新中心陈玲玲与刘珈泉研究组发表在国际学术期刊《科学》(Science)杂志上的研究成果揭开了谜团。
陈玲玲与刘珈泉研究组研究发现，长非编码RNA SLERT以“RNA分子伴侣”机制改变核仁蛋白DDX21的构象，进而影响核仁重要区域功能，确保核糖体RNA顺利产生。
众所周知，细胞核仁的主要功能之一是生成并加工核糖体RNA，进而组装蛋白质合成的机器——核糖体。核糖体RNA的“产生和加工过程”混乱会引起细胞核仁应激，破坏其结构与功能，导致核糖体出现蛋白质翻译的异常。目前已经发现细胞核仁与早期胚胎发育和肿瘤发生都存在紧密的联系。
非编码RNA是指不能翻译为蛋白的功能性RNA分子，而长链非编码RNA是长度大于200个核苷酸的非编码RNA。研究发现，长链非编码RNA的表达或功能异常与人类疾病的发生密切相关，其中就包括癌症等多种严重危害人类健康的重大疾病，具体表现为长链非编码RNA在序列和空间结构上的异常、表达水平的异常、与结合蛋白相互作用的异常等。
陈玲玲研究团队前期工作系统阐明，细胞核仁由内而外存在三层超微精细结构，其中包含几十个内层和中间层组成的球型区域。该研究发现，核仁蛋白DDX21“抱团”以簇状球壳结构包裹在每一个中间层结构的外面。DDX21分子存在可以相互影响的分子内和分子间相互作用，较强的分子间相互作用导致蛋白高度聚集，压缩核仁内层和中间层区域的大小和分子的“流动性”。
之前发现的长非编码RNA家族中的成员之一，名为SLERT，可以与DDX21结合，使DDX21分子构象由开放转为闭合，DDX21分子内相互作用增加，分子间聚集作用降低，减弱DDX21对核仁内层和中间层区域大小的抑制作用，使核仁中间层以内的空间环境维持疏松状态。
研究人员还发现，DDX21在较低浓度就能形成数百个蛋白分子组成的簇状聚集，并且卷曲缠绕核糖体DNA，使核糖体RNA正常“产生”受阻。SLERT促进DDX21闭合构象，增大DDX21的流动性，可以阻止DDX21对核糖体DNA的包裹，保证RNA聚合酶I与核糖体DNA结合转录生成核糖体RNA，维持核仁功能正常运转，进而顺利组装核糖体。
长非编码RNA通常以低剂量形式参与细胞命运活动。研究发现，低剂量的SLERT却可以调控高剂量的DDX21分子，这是如何实现的呢?体外实验表明，SLERT对DDX21聚集体的解聚作用随SLERT浓度升高和反应时间延长而增强，并且SLERT倾向于结合开放构象的DDX21，将其诱导为闭合状态后再“解绑”，转而结合新的具有开放构象的DDX21，开启下一个功能循环，从而使低剂量的SLERT作为“RNA分子伴侣”协助DDX21发生构象改变，调控DDX21的多聚状态。
该研究首次揭示RNA分子伴侣跨越数量级调控核仁蛋白质相分离特性，维持细胞核仁正常的形态功能，对理解长非编码RNA分子机制和无膜细胞小体功能具有重要意义。
原载于人民日报客户端 2021年7月30日
作者：黄晓慧
