“北冥有鱼，其名为鲲……化而为鸟，其名为鹏。”2019年的一天，当中国科学院分子细胞科学卓越创新中心汪胜研究员，再次读到庄子《逍遥游》中的这段话，顿时感觉“心有戚戚焉”。
那时，一直关注精神疾病的他，刚提出了一个大胆的科学设想——能否研发出会“变形”且同时作用于多种症状的精神疾病药物？鲲鹏之变，为他想要做的研究，提供了一个形象化的解释。
历时5年的攻关，北京时间3月28日，国际学术期刊《细胞》在线发表了汪胜和上海科技大学iHuman研究所程建军研究员、中国科学院上海药物所徐华强研究员合作的研究成果，他们在国际上首次提出了一种多靶点、多功效药物的设计新方法，为针对复杂精神疾病的药物开发开辟了一条新路径。
【能否找到这样的“万能钥匙”】
精神疾病的症状千差万别，有躁狂，有抑郁，还有躁狂抑郁双向情感障碍……一般而言，单一靶点的药物只能缓解某一类症状。如果要缓解复杂精神疾病的多个症状，需要服用多种药物。
然而，不同药物在体内会互相干扰，带来诸多不可控因素。
能否“合而为一”只吃一种药？汪胜提出这一朴素的设想时，并不被看好。当时，在科学界几乎没有人做过类似的尝试，而这个想法“听上去就难以实现”。
能否找到这样的“万能钥匙”？当它遇到不同的“锁”，会自动变形，来适配“锁”上的“钥匙孔”。
这个找寻过程之所以难，因为既要懂靶点结构、化学合成，还涉及计算机筛选、生物验证等。
更具挑战的是，本次研究中，这把“钥匙”既要激活一个受体，同时还要抑制一个受体。
【既可抑制躁狂与幻觉，又可改善认知】
研究团队融合化学信息学、结构生物学、细胞功能学以及行为药理学等多学科技术手段，再用计算机辅助筛选，成功开发出多靶点药物分子设计所需的通用可变形骨架。
如同鲲潜海底、鹏翱天空，基于可变形骨架设计出的多靶点药物分子可以像鲲鹏一样，以不同的形态或姿势结合不同的受体靶点，对受体活性进行调节，从而缓解精神疾病各症状。
此次研究以血清素1A受体和2A受体为蓝本设计出了一个代表性多靶点分子，当其结合血清素2A受体时，“弯折向下”，抑制此类型受体活性，从而抑制精神病患的躁狂与幻觉症状。相反，当其结合血清素1A受体时，则“舒展向上”，并激活此类型受体，从而改善精神病患的认知。
这一研究提出了一种全新的多靶点、多功效的药物设计理念，深化了人们对于复杂精神疾病治疗的药理认知，为未来开发更有效的多靶点药物提供了重要的理论指导。
原载于解放日报 2024年3月29日
作者：黄海华
