如果吃一颗药就能治百病那该有多好，这个梦想或许真能实现。中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（以下简称分子细胞卓越中心）汪胜研究组提出了一种名为“基于可变形骨架的化学信息学方法（FSCA）”的多靶点、多功效药物的设计新方法，通过筛选具有可变构象特征的药效团骨架适配不同受体口袋产生多样化的结合模式，从而实现多靶点、多功效的药效活性。该研究成果于3月28日发表在国际学术期刊《细胞》上。
传统的制药范式注重选择性以避免副作用，通常采用“一分子、一靶点、一种疾病”的策略。在过去的几十年中，药物开发主要聚焦在对特定生物靶标具有高活性和高选择性的单一靶点药物的研发上。然而，针对特定靶点的高选择性化合物并不总是能产生临床有效的药物，特别是对于一些复杂的多因素疾病。
比如，精神疾病的发病机理异常复杂，症状表现也千差万别。以精神分裂症与痴呆症为例，这两类精神病患既发精神错乱，也表现出记忆力减退、思维混乱等认知障碍。传统的单一靶点药物难以满足患者的需求。如果组合用药，往往又要面临药物体内互作带来的未知副作用风险。
因此，研发一种能够同时作用于多个靶点的药物变得至关重要。
在汪胜看来，药物和靶点的关系就像是钥匙和锁，一个分子作用于多个靶点，相当于使用一把钥匙开多把不同的锁。要打造一把万能的钥匙，就需要让钥匙能够变形，从而适应不同的锁芯。
如果能设计一种如鲲鹏一般可变的新分子，碰到不同锁芯时，能以不同的形态结合不同的受体靶点，对受体活性进行调节，这样就能同时缓解疾病的各种不同症状了。
受此启发，汪胜研究团队向这把万能钥匙发起挑战。
首先，科学家们确定了两种不同的“锁芯”。基于多年来对受体结构药理的研究，汪胜研究组发现，血清素受体家族的激动剂配体倾向于采取“舒展向上”的结合状态，而拮抗剂配体则倾向于采取“弯折向下”的结合状态。
因此，只要能设计出既能“舒展向上”又能“弯折向下”的可变钥匙，就能同时打开这两把锁。
研究人员运用化学信息学方法从ChEMBL与Enamine两大化合物库中筛选出具备可变构象特征的多环骨架。
“我们从200多万个分子中筛选出了7个分子具备这样的可变功能。”文章第一作者、分子细胞卓越中心博士陈章成说。
融合化学信息学、结构生物学、细胞功能学以及行为药理学等多学科技术手段，研究团队终于成功鉴定出多靶点药物分子设计所需的通用可变形骨架。
研究组以血清素1A受体和2A受体为蓝本设计的代表性多靶点分子IHCH-7179，结合血清素2A受体时，IHCH-7179“弯折向下”，潜入深部口袋，抑制此类型受体活性，从而压制精神病患的躁狂与幻觉症状。相反，结合血清素1A受体，IHCH-7179“舒展向上”，并激活此类型受体，从而起到改善精神病患认知功能的作用。
运用模拟精神分裂症和痴呆症的多种临床前动物模型也证实IHCH-7179通过拮抗血清素2A受体，抑制小鼠精神错乱症状；通过激活血清素1A受体，改善精分和痴呆小鼠的认知功能，支撑了多靶点分子的多重功效活性与其潜在的临床应用价值。
该论文共同通讯作者、中国科学院上海药物所研究员徐华强表示：“这是全球首次这么清楚地根据靶标来设计中枢神经系统药物，也是未来结构生物学发展的一个方向。”
汪胜透露，利用该方法设计的一款治疗精神分裂症的多靶点药物，目前正和上海医药开展相关合作，有望于下半年进入临床。“下一步，我们将结合更多有效的靶点，把它变成可控的一个分子。”汪胜说。
原载于中国科技网 2024年3月29日
作者：卢力媛 王春
