3月28日，国际学术期刊《细胞》在线发表中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）汪胜研究组的研究成果。该研究提出了一种多靶点、多功效药物的设计新方法，名为“基于可变形骨架的化学信息学方法（FSCA）”，为针对复杂精神疾病的药物开发开辟了一条新路径。
精神疾病的发病机理异常复杂，症状表现千差万别。传统的单一靶点药物难以满足精神病患的需求。因此，研发一种能够同时作用于多个靶点的药物变得至关重要，可以说多靶点药物是治疗复杂精神疾病的一大利器。然而，如何设计多靶点、多功效药物一直以来都是一个难题。
“北冥有鱼，其名为鲲……化而为鸟，其名为鹏”。如同鲲潜海底、鹏翱天空，基于可变形骨架设计出的多靶点药物分子也可以像鲲鹏一样，以不同的形态或姿势结合不同的受体靶点，对受体活性进行调节，从而起到缓解精神疾病各症状的功效。
该研究以血清素1A受体和2A受体为蓝本设计的代表性多靶点分子IHCH-7179，结合血清素2A受体时，IHCH-7179“弯折向下”，潜入深部口袋，抑制此类型受体活性，从而压制精神病患的躁狂与幻觉症状。相反，结合血清素1A受体，IHCH-7179“舒展向上”，并激活此类型受体，从而起到改善精神病患认知功能的作用。
“就像两把钥匙的齿形不同，过去一个靶点只有一把‘钥匙’，而现在我们让钥匙的齿形产生可变性，让多个靶点都能使用一把‘钥匙’。”汪胜介绍。
运用模拟精神分裂症和痴呆症的多种临床前动物模型，汪胜研究组发现IHCH-7179通过拮抗血清素2A受体，抑制小鼠精神错乱症状；通过激活血清素1A受体，改善精分和痴呆小鼠的认知功能，相关的行为药理研究支撑了多靶点分子的多重功效活性与其潜在的临床应用价值。
研究团队融合化学信息学、结构生物学、细胞功能学以及行为药理学等多学科技术手段，成功鉴定出多靶点药物分子设计所需的通用可变形骨架，并提出了一种全新的多靶点、多功效活性的药物设计理念。
这一研究成果深化了对于复杂精神疾病治疗的药理认知，为未来开发更多、更有效针对复杂疾病的多靶点药物，提供了重要的理论指导。据悉，运用该研究成果开发的相关药物将于下半年进入临床。
头图为汪胜研究团队提出一种多靶点、多功效药物的设计新方法。
原载于劳动报 2024年3月29日
作者：王嘉露
