精神类疾病的发病机理异常复杂，症状表现千差万别，往往又有认知障碍、精神错乱等共通的症状。传统的单一靶点药物难以满足精神病患同时治疗多种症状的需求。因此，研发一种能够同时作用于多个靶点的药物变得至关重要，可以说多靶点药物是治疗复杂精神疾病的一大利器。如何设计多靶点、多功效药物，一直是药物研发的难题。
如今，在中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）汪胜研究组多年的努力下，这一难题有望破解。3月28日，国际学术期刊《细胞》在线发表汪胜研究组的研究成果，提出了一种多靶点、多功效药物的设计新方法，名为“基于可变形骨架的化学信息学方法（FSCA）”，为针对复杂精神疾病的药物开发开辟了一条新路径。
研究员汪胜（右）讲解多靶点药物设计原理
据汪胜介绍，他的研究团队从“化合物骨架可进行折叠”的原理中得到灵感，“如果把药物化合物分子比作一把钥匙，靶点比作锁孔，那么钥齿的形态倘若可以折叠变化，那么就可以作用于形态相近的靶点了，相当于一把钥匙开多个锁，一个药物可以在多个靶点起效。”基于可变形骨架设计出的多靶点药物分子，以不同的形态或姿势结合不同的受体靶点，对受体活性进行调节，从而起到缓解精神疾病各症状的功效。
该研究以血清素1A受体和2A受体为蓝本设计的代表性多靶点分子IHCH-7179，结合血清素2A受体时，IHCH-7179“弯折向下”，潜入深部口袋，抑制此类型受体活性，从而压制精神病患的躁狂与幻觉症状。相反，结合血清素1A受体，IHCH-7179“舒展向上”，并激活此类型受体，从而起到改善精神病患认知功能的作用。
研究团队运用模拟精神分裂症和痴呆症的多种临床前动物模型后发现，多靶点分子IHCH-7179通过拮抗血清素2A受体，抑制小鼠精神错乱症状；通过激活血清素1A受体，改善精分和痴呆小鼠的认知功能，相关的行为药理研究支撑了多靶点分子的多重功效活性与其潜在的临床应用价值。
研究团队融合化学信息学、结构生物学、细胞功能学以及行为药理学等多学科技术手段，成功鉴定出多靶点药物分子设计所需的通用可变形骨架，并提出了一种全新的多靶点、多功效活性的药物设计理念。目前，研究团队已开始运用新的设计方法探索设计多靶点精神类药物。
中国科学院上海药物所研究员徐华强评价，这一研究成果深化了对于复杂精神疾病治疗的药理认知，为未来开发更多、更有效针对复杂疾病的多靶点药物提供了重要的理论指导。
原载于人民日报客户端上海频道 2024年3月29日
作者：黄晓慧
