如果吃一粒药就能治百病，那该有多好。这个梦想或许真能实现。中国科学院分子细胞科学卓越创新中心汪胜研究组提出了一种多靶点、多功效药物的设计新方法，为复杂精神疾病的药物开发提供了新思路。该研究成果3月28日在国际著名学术期刊《细胞》上发表。
传统的制药范式注重选择性以避免副作用，通常采用“一分子、一靶点、一种疾病”的策略。然而对于一些复杂的多因素疾病，如精神疾病表现出的躁狂、抑郁，还有双向情感障碍，一种药往往不能覆盖几种症状，因此研发一种能够同时作用于多个靶点的药物变得至关重要。如何设计这种多靶点、多功效药物，一直以来都是科学界的一大难题。
在汪胜看来，药物和靶点的关系就像钥匙和锁，如果能设计一种如同鲲潜海底、鹏翱天空一样可变的新分子，碰到不同锁芯时，能以不同的形态结合不同的受体靶点，对受体活性进行调节，这样就能同时缓解疾病的各种不同症状。受此启发，汪胜研究组向这把“万能钥匙”发起挑战，确定了两种不同的“锁芯”。基于多年来对受体结构药理的研究，汪胜研究组发现，血清素受体家族的激动剂配体倾向于采取“舒展向上”的结合状态，而拮抗剂配体则倾向于采取“弯折向下”的结合状态。也就是说，只要能设计出既能“舒展向上”又能“弯折向下”的可变“钥匙”，就能同时打开这两把“锁”。
汪胜研究组搞清楚了“孔”的各种模样，接下来就求助于计算生物学家，用程序找到既能变形又能同时联结两种药物结构的化学“骨架”。血清素是一种被广泛研究的神经递质，几乎影响到大脑活动的每一个方面。以血清素1A 受体和血清素 2A 受体为蓝本，备选的化合物有 220 万个，以不同的标准反复筛选，220 万种里选出了 24 万多种， 24 万种里选出了 4537 种，4537 种里选出了 296 种，296 种里选出了 10 种，10 种里选出了2种，2种里选出了1种。
汪胜研究组以血清素1A受体和2A受体为蓝本设计的代表性多靶点分子IHCH—7179，结合血清素 2A 受体时， IHCH—7179“弯折向下”，潜入深部口袋，抑制此类型受体活性，从而压制精神病患者的躁狂与幻觉症状。相反，结合血清素 1A 受体，IHCH—7179“舒展向上”，并激活此类型受体，从而起到改善精神病患者认知功能的作用。
这 个“220 万 里 挑 一 ”的 化 合 物IHCH—7179果然不负众望。运用模拟精神分裂症和痴呆症的多种临床前动物模型，汪胜研究组发现它既能拮抗血清素 2A受体、抑制小鼠精神错乱症状，又能激活血清素 1A 受体，改善精神分裂和痴呆小鼠的认知功能，支撑了多靶点分子的多重功效活性与潜在临床应用价值。
论文共同通讯作者、中国科学院上海药物所研究员徐华强表示，这是全球首次清楚地根据靶标来设计中枢神经系统药物，也是未来结构生物学发展的一个方向。
汪胜透露，利用该方法设计的一款治疗精神分裂症的多靶点药物，目前正在和上海医药开展相关合作，有望下半年进入临床，将结合更多有效靶点把它变成可控的一个分子。
原载于科普时报 2024年4月5日
作者：王春
