科学研究发现，男性与女性在发育、衰老和疾病等诸多方面存在着诸多差异，雄激素水平的高低是导致性别差异产生的重要因素之一。比如，男性患膀胱癌等非生殖系统癌症的概率明显高于女性，而类风湿性关节炎等自身免疫性疾病则高发于女性。哪些基因受雄激素调控从而影响人类所患疾病类型？这些被调控的基因是否为多个器官共有？性别差异性疾病的发生发展机制是什么？4月10日，国际学术期刊《自然》（Nature）刊登了一项由上海科学家领衔的研究成果，回答了上述困扰科学界多时的难题。
该项研究由中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）高栋研究员与北京大学生物医学前沿创新中心白凡教授、分子细胞卓越中心陈洛南研究员、深圳湾实验室于晨研究员合作，系统解析了雄激素在性别差异中扮演的具体角色，对于理解性别差异性疾病的发生发展机制以及开发性别特异的新型诊疗策略具有重要意义。
高栋研究员介绍雄激素调控作用机制研究成果
据高栋研究员介绍，这项始于2020年的研究，在四年时间里做了几百只小鼠实验，最终获得了200多万个细胞的数据。研究人员对雄性小鼠进行了去除雄激素处理，对雌性小鼠进行了添加雄激素处理，基于小鼠的大脑、心脏等17个不同的组织器官，利用单细胞转录组测序技术结合多种功能机制实验，从多个角度进行了全面解析。
研究人员发现，雄性小鼠在去除雄激素处理后，唾液腺器官明显变小，而雌性小鼠在添加雄激素处理后，唾液腺器官明显增大，由此证明了雄激素对于唾液腺器官的正向调控作用。与唾液腺不同的是，雄激素对胸腺器官起到却是负向调控作用，雄性小鼠在去除雄激素处理后，胸腺器官明显增大，而雌性小鼠在添加雄激素处理后，胸腺器官明显变小。“雄激素就像一位营养师，能够对不同器官进行瘦身或者增重。”研究人员表示。
研究人员还发现，雄激素通过改变细胞组成进而调控器官构造。如雄激素在多个器官中都能抑制II 型固有免疫淋巴细胞(ILC2细胞)的数量，而ILC2细胞具有调控炎症反应的功能，为理解性别差异性炎症疾病的发病机制提供了理论基础。此外，雄激素能够协调不同性别差异基因的表达，比如Egfr、Il33等，这些基因有望作为性别差异性疾病的分子标志物和治疗靶点。
在疾病关联分析中，研究人员发现性别差异性疾病的潜在致病基因富集于MHC分子所参与的抗原递呈信号通路中，该信号通路是获得性免疫的重要环节，而雄激素在多种器官和细胞类型中均可显著调控MHC分子的表达水平。研究系统性解析了雄激素调控性别差异的生物学机制，为靶向雄激素信号通路治疗性别差异性疾病提供了重要理论依据。
中国科学院院士、分子内分泌学家张永莲表示，人们注意到男女因性别不同，除了具有各自特有器官的疾病外，在一些雌雄共有的组织器官里其疾病的风险也男女不一。过去的研究往往聚焦于性激素在特定器官及其生理病理过程中的作用机制，缺乏关注它对整个机体的动态调控的了解。
张永莲院士点评这项研究，为深入理解雄激素在性别差异中的调控作用及临床推进精准医学提供了重要的分子和细胞基础，同时为性别偏倚疾病的精准治疗提供新的思路。“该研究可称为雄激素作用研究的信息库，值得科研和临床领域工作者阅读及今后工作中查询和借鉴。在该研究的基础上，有望更精确地找到雄激素介导的疾病靶点，提供更加有效的疾病诊疗新策略。此外，当前研究主要基于小鼠模型，如何将这一研究成果转化为临床应用，将是又一重要的研究方向。这也要求在更大规模的人群中进行验证，并综合考虑人种、年龄、环境等多种潜在影响因素。”
中国科学院院士、干细胞与胚胎发育生物学家李劲松点评认为，性激素水平，尤其是雄激素水平，在塑造生物体性别差异过程中被认为起到了关键作用。但迄今为止，雄激素在塑造性别差异中的具体分子机制仍然知之甚少。这项研究为我们进一步探讨性激素的生理和病理功能提供了重要的研究思路：为什么女性往往比男性发育的早，而男性的抗衰老能力比女性差？为什么女性在阿尔兹海默综合征等神经退行性疾病中具有更高的发病率，而男性具有更高的非生殖系统癌症发病率？雄激素在这些过程中到底扮演了怎样的角色？这些科学问题具有重要的理论和实践价值，值得我们深入探究。解析雄激素在人类发育、衰老和疾病进展中的具体调控机制，探索靶向雄激素治疗性别差异性疾病的应用前景，并基于此开发个性化的疾病治疗方案，对于缓解我国医疗压力与提升公民生活质量具有重要的现实意义。
原载于人民日报客户端 2024年4月11日
作者：黄晓慧
