一般而言，肿瘤高发于男性，比如肝癌；而自身免疫性疾病则高发于女性，比如红斑狼疮；还有的疾病在成年以前，男女发病率差不多，但成年后女性发病率明显更高，比如儿童期哮喘男性多于女性，而在成年后则女性明显多于男性。
性别差异广泛存在于人类的发育、衰老和疾病发生过程中。激素水平的高低是导致性别差异产生的重要因素之一，但之前对激素的研究大多集中于某些单一器官的描述性研究，极少在全身多器官层次上进行系统性的分子和细胞深究。北京时间4月10日深夜，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心高栋研究员与北京大学生物医学前沿创新中心白凡教授、分子细胞卓越中心陈洛南研究员、深圳湾实验室于晨研究员合作，在国际学术期刊《自然》发表研究成果，系统解析了雄激素在性别差异中扮演的角色，对于理解性别差异性疾病的发生发展机制以及开发针对性的诊疗策略具有重要意义。
【雄激素像营养师、建筑师、指挥家】
为何选择了雄激素作为研究对象？“其实，女性也有雄激素，男性也有雌激素。”高栋告诉解放日报·上观新闻记者，兴奋剂是雄激素的类似物，对于机体的免疫系统会产生重要影响。在一只健康的雌小鼠身上，只添加一个雄激素，它的胸腺就趋于雄性化。因此，解析雄激素调控性别差异的分子和细胞机理具有重要科学意义。
研究人员对雄性小鼠进行了去除雄激素处理，对雌性小鼠进行了添加雄激素处理，基于小鼠17个不同的组织器官，利用单细胞转录组测序技术结合多种功能机制实验，从多个角度进行了解析。
雄激素就像营养师，能够对不同器官进行瘦身或增重。“有些分泌性腺体，比如唾液腺，去除雄激素后会变小，但有些免疫性腺体，去除雄激素后反而变大了。”高栋说。
在细胞水平上，雄激素就像建筑师，通过改变细胞组成进而调控器官构造。比如，ILC2细胞具有参与调控炎症反应的功能，当哮喘发作或皮肤感染时，这一细胞会增加。相比雌小鼠，雄小鼠身体里的ILC2细胞数量明显更少，把睾丸切除后这一细胞比例会增多。如果给雌小鼠增加雄激素，ILC2细胞则会显著减少。研究人员发现，雄激素在多个器官中都能抑制ILC2细胞的数量，这为理解性别差异性炎症疾病的发病机制提供了理论基础。
在分子水平上，雄激素就像指挥家协调不同乐器合奏，可以协调不同性别差异基因的表达。“以前人们不清楚究竟是哪些性别基因会受雄激素调控，现在我们知道了这个合奏乐团有哪些‘乐器’，这些基因有望作为性别差异性疾病的分子标志物和治疗靶点。” 高栋说。
【“可称为雄激素作用研究的信息库”】
免疫能力的核心，就是识别“我”和“非我”，如果识别错误就会进行错误攻击，从而产生免疫性疾病。研究人员分析了一个50万人的队列研究样本，选择了214种可明确诊断的疾病，其中有明显性别差异的是119种。他们发现，这119种疾病的易感基因，都富集于MHC分子所参与的信号通路中，这一信号通路正是获得性免疫的重要环节。而雄激素在多种器官和细胞类型中均可显著调控MHC分子的表达水平。
“这一研究信息量极大，可称为雄激素作用研究的信息库。”中国科学院院士张永莲说，在该研究基础上，有望更精确地找到雄激素介导的疾病靶点，提供更加有效的疾病诊疗新策略。
为什么女性往往比男性发育得早，而男性的抗衰老能力比女性差？雄激素在这些过程中到底扮演了怎样的角色？中国科学院院士李劲松认为，这些科学问题具有重要的理论和实践价值，尤其在我国人口老龄化加剧的背景下，探索靶向雄激素治疗性别差异性疾病的应用前景，对于缓解我国医疗压力与提升公民生活质量具有重要的现实意义。
原载于上观新闻 2024年4月11日
作者：黄海华
