性别差异广泛存在于人类的发育、衰老和疾病发生过程中。如绝大多数的非生殖系统癌症更高发于男性，而自身免疫性疾病则高发于女性。雄激素水平在塑造生物体性别差异过程中被认为起到了关键作用。但迄今为止，雄激素在塑造性别差异中的具体分子机制仍然知之甚少。
北京今天深夜，国际学术期刊《自然》发表的一项最新研究成果，解析雄激素调控性别差异的分子细胞基础。这项由中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）高栋研究员团队与北京大学生物医学前沿创新中心白凡教授、分子细胞卓越中心陈洛南研究员、深圳湾实验室于晨研究员合作，经过近四年努力，系统解析了雄激素在性别差异中扮演的具体角色。
高栋研究员介绍，团队对雄性小鼠进行了去除雄激素处理，对雌性小鼠进行了添加雄激素处理，基于小鼠17个不同的组织器官，利用单细胞转录组测序技术结合多种功能机制实验，从多个角度进行了全面解析。
高栋：“性别的差异是一直在的，但是真正从全身的角度上去解析雄激素究竟是怎样参与？实际上我们一直不是很清楚的。所以我们这个工作最大的亮点就是从单细胞的层次上，把雄性激素对性别差异的调控：它是哪个细胞表达雄性激素，它怎么调控的，做了一些非常基础的探索。”
研究人员发现，在器官大小上，雄激素就像营养师，能够对不同器官进行瘦身或者增重。
在细胞水平上，雄激素就像建筑师，通过改变细胞组成进而调控器官构造。如雄激素在多个器官中都能抑制天然免疫细胞(ILC2细胞)的数量，而后者具有调控炎症反应的功能，为理解性别差异性炎症疾病的发病机制提供了理论基础。
在分子水平上，雄激素就像音乐指挥家，能够像协调不同乐器演奏一样，协调不同性别差异基因的表达，比如Egfr、Il33等。这些基因有望作为性别差异性疾病的分子标志物和治疗靶点。
在疾病关联分析中，研究人员发现性别差异性疾病的潜在致病基因富集于MHC分子所参与的抗原递呈信号通路中，该信号通路是获得性免疫的重要环节，而雄激素在多种器官和细胞类型中均可显著调控MHC分子的表达水平。
高栋研究员说，基于这项研究，可以探索靶向雄激素治疗性别差异性疾病的应用前景。
高栋：“很多疾病实际上是男女是有差别的，像一些肿瘤，比如膀胱癌，男性的发病率是女性的4倍。性别的差异肯定跟他的发病是相关的，但是在临床上我们治疗膀胱癌的时候，几乎不太考虑性别的差异的，它治疗的方式还是一样的。我想随着大家研究的越来越深入，可能针对不同的性别，他的疾病的治疗的方式也会有所改变。”
高栋研究员也强调，当前研究主要基于小鼠模型，如何将这一研究成果转化为临床应用，将是又一重要的研究方向。这就要求在更大规模的人群中进行验证，并综合考虑人种、年龄、环境等多种潜在影响因素。
而李劲松院士认为，在我国人口老龄化加剧的背景下，解析雄激素在人类发育、衰老和疾病进展中的具体调控机制，探索靶向雄激素治疗性别差异性疾病的应用前景，并基于此开发个性化的疾病治疗方案，对于缓解我国医疗压力与提升公民生活质量具有重要的现实意义。
原载于话匣子 2024年4月10日
作者: 李雪梅
