中国科学院分子细胞科学卓越创新中心高栋研究员团队
用中国科学院分子细胞科学卓越创新中心高栋研究员的话来说，这是个“众筹”出的成果。从兴趣出发，实验思路一开始就是公开的。你一言我一语的脑洞大开，于北京时间10日深夜登上了国际顶尖学术期刊《自然》（Nature）。
高栋领衔的团队，系统解析了雄激素在性别差异中扮演的具体角色，对于理解性别差异性疾病的发生发展机制以及开发性别特异的新型诊疗策略有着重要意义。
人们发现，性别差异广泛存在于人类的发育、衰老和疾病发生过程中。就像绝大多数的非生殖系统癌症（胃癌、肺癌、肝癌等）更高发于男性，且男性患者呈现出恶性的比例更高；而自身免疫性疾病（类风湿性关节炎、重症肌无力等）则高发于女性。科学家们长期关注到雄激素水平高低导致的性别差异，而解析雄激素调控性别差异的分子和细胞机理具有重要科学意义。
“雄激素和雄激素受体结合才会发挥基因表达的调控功能。”高栋解释。在这项研究中，科研人员构建了雄激素处理的小鼠模型——在小鼠10周左右（相当于人类20多岁），对雄性小鼠进行了去除雄激素处理，对雌性小鼠进行了添加雄激素处理。
随后，在4周时间里，基于小鼠17个不同的组织器官，科研人员利用单细胞转录组测序技术结合多种功能机制实验，绘制了多器官单细胞图谱，并从多个角度予以全面解析。
在器官大小上，雄激素就像“营养师”，能够对不同器官进行瘦身或者增重。高栋举例说，唾液腺受到雄激素的正向调控，而胸腺则受到负向调控；对肝脏而言，雄激素没有显著影响。
在细胞水平上，雄激素就像“建筑师”，通过改变细胞组成进而调控器官构造。如雄激素在多个器官中都能抑制II型固有免疫淋巴细胞（ILC2细胞）的数量，而ILC2细胞具有调控炎症反应的功能，这为理解性别差异性炎症疾病的发病机制提供了理论基础。
在分子水平上，雄激素就像“音乐指挥家”，能够像协调不同乐器演奏一样，协调不同性别差异基因的表达，比如Egfr、Il33等。这些基因有望作为性别差异性疾病的分子标志物和治疗靶点。
在疾病关联分析中，研究人员发现性别差异性疾病的潜在致病基因富集于MHC分子所参与的抗原递呈信号通路中，该信号通路是获得性免疫的重要环节，而雄激素在多种器官和细胞类型中均可显著调控MHC分子的表达水平。
“这项研究系统性证明了雄激素在性别差异中扮演了重要角色，并深入解析了雄激素调控性别差异的分子和细胞基础。”高栋表示，这为理解性别差异性疾病的发生发展机制和靶向雄激素信号通路的潜在临床应用提供了重要理论基础。
高栋举例说，干眼病的患者群体普遍女性高于男性，这其中也有雄激素的因素。已经有药企瞄准了雄激素受体调节剂靶点展开药物研发。
在中国科学院院士张永莲看来，雄激素在性别偏倚疾病中的具体作用机制仍有待进一步揭示，在这项研究的基础上，有望更精确地找到雄激素介导的疾病靶点，提供更加有效的疾病诊疗新策略。此外，当前研究主要基于小鼠模型，如何将这一研究成果转化为临床应用，将是又一重要的研究方向。
原载于新民晚报 2024年4月10日
作者：郜阳
