人们注意到男女因性别不同，除了具有各自特有器官的疾病外，在一些雌雄共有的组织器官里其疾病的风险也男女不一。那么治疗的手段是否也需要某些修正？但过去往往聚焦于性激素在特定器官及其生理病理过程中的作用机制研究，缺乏关注它对整个机体的动态调控的了解。
中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）高栋研究员与北京大学生物医学前沿创新中心白凡教授、分子细胞卓越中心陈洛南研究员、深圳湾实验室于晨研究员合作，系统解析了雄激素在性别差异中扮演的具体角色，对于理解性别差异性疾病的发生发展机制以及开发性别特异的新型诊疗策略具有重要意义。研究论文于2024年4月10日发表于国际学术期刊《自然》。
研究人员对雄性小鼠进行了去除雄激素处理，对雌性小鼠进行了添加雄激素处理，基于小鼠17个不同的组织器官，利用单细胞转录组测序技术结合多种功能机制实验，从多个角度进行了全面解析。
在器官大小上，雄激素就像营养师，能够对不同器官进行瘦身或者增重。在细胞水平上，雄激素就像建筑师，通过改变细胞组成进而调控器官构造。如雄激素在多个器官中都能抑制II 型固有淋巴细胞(ILC2细胞)的数量，而ILC2细胞具有调控炎症反应的功能，为理解性别差异性炎症疾病的发病机制提供了理论基础。
在分子水平上，雄激素就像音乐指挥家，能够像协调不同乐器演奏一样，协调不同性别差异基因的表达，比如Egfr、Il33等。这些基因有望作为性别差异性疾病的分子标志物和治疗靶点。在疾病关联分析中，研究人员发现性别差异性疾病的潜在致病基因富集于MHC分子所参与的抗原递呈信号通路中，该信号通路是获得性免疫的重要环节，而雄激素在多种器官和细胞类型中均可显著调控MHC分子的表达水平。
这项研究系统性解析了雄激素调控性别差异的生物学机制，为靶向雄激素信号通路治疗性别差异性疾病提供了重要理论依据。“这项研究信息量极大，可称为雄激素作用研究的信息库，值得科研和临床领域工作者阅读及今后工作中查询和借鉴。”业内专家对研究前景表示期待，“雄激素在性别偏倚疾病中的具体作用机制仍有待进一步揭示，在该项研究的基础上，有望更精确地找到雄激素介导的疾病靶点，提供更加有效的疾病诊疗新策略。此外，当前研究主要基于小鼠模型，如何将这一研究成果转化为临床应用，将是又一重要的研究方向。这也要求在更大规模的人群中进行验证，并综合考虑人种、年龄、环境等多种潜在影响因素。”
专家指出，在我国人口老龄化加剧的背景下，解析雄激素在人类发育、衰老和疾病进展中的具体调控机制，探索靶向雄激素治疗性别差异性疾病的应用前景，并基于此开发个性化的疾病治疗方案，对于缓解我国医疗压力与提升公民生活质量具有重要的现实意义。
分子细胞卓越中心副研究员李飞、北京大学博士后邢旭东、分子细胞卓越中心博士后靳琪琪、北京大学博士后王湘铭、分子细胞卓越中心博士研究生戴鹏飞和韩铭为该论文共同第一作者。分子细胞卓越中心高栋研究员、北京大学白凡教授、分子细胞卓越中心陈洛南研究员、深圳湾实验室于晨研究员为该论文共同通讯作者。该工作获得国家自然科学基金、科技部、中国科学院及上海市科委的基金支持。
原载于光明日报 2024年4月11日
记者：颜维琦
