陈玲玲（左二）与科研团队的合影
在对生命之谜的探索中，一种不参与编码蛋白质的非编码核糖核酸（RNA）走进了科学家的视野。令人惊讶的是，在全部RNA中，非编码RNA的占比竟然达到了98%。它如同宇宙中神秘的“暗物质”，在幕后调控着各类生命活动。
作为较早从事非编码RNA研究的科学家之一，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员陈玲玲2011年回国后，就带领团队瞄准这一生命科学领域的“制高点”，开展深入研究。他们在国际上率先发现了多种在生命活动中发挥重要调控作用的新型长非编码RNA家族。
2017年，陈玲玲获得国家杰出青年科学基金项目（以下简称杰青项目）资助，帮助她在对生命“暗物质”的探索中多次斩获重要发现。“杰青项目是对科学家研究工作及研究方向的认可，我一直心存感激。”回首科研之路，她告诉《中国科学报》。
认可与期待
对陈玲玲而言，2017年是一个里程碑式的时间节点。这一年，39岁的她进入科研“黄金时期”，先后迎来两个好消息。
2017年5月，陈玲玲从全球众多学者中脱颖而出，获得霍华德·休斯医学研究所国际青年科学家奖。共有来自16个国家的41位青年科学家获此殊荣，其中7位是中国学者。这意味着，在全球科学舞台上，她已经成为这一领域的佼佼者。
紧接着，2017年8月，陈玲玲又如愿获得杰青项目资助。她回忆，当时，中国生命科学领域已经涌现出众多优秀学者，杰青项目的竞争非常激烈。“我深感荣幸。杰青项目有着很好的口碑，它意味着对研究方向的认可，意味着令人期待的未来。”她说。
关于杰青项目的申请，陈玲玲总结出一套“法宝”。她的申请书题为《长非编码RNA的代谢与功能》。长非编码RNA是指长度大于200个核苷酸的非编码RNA。
在申请书撰写阶段，陈玲玲把“创新性”“系统性”和“有潜力”3个关键词贯穿始终。“写本子的时候没有刻意强调文采，而是把精力都放在总结自己工作的创新性和系统性上。”陈玲玲回忆。
自2011年回国到2016年申请杰青项目前，陈玲玲带领的科研团队已经在长非编码RNA领域做出了很多领先的工作，发现并解析了“带有小核仁RNA的长非编码RNA家族”“多顺反子基因连续转录加工产生的SPA长非编码RNA家族”“由内含子套索结构形成的内含子来源的环形RNA家族”和“由外显子反向剪接形成的外显子来源的环形RNA家族”等新型RNA分子及其产生机制。她在申请书中系统梳理了这些工作。
陈玲玲表示：“同时，我还注意思考和总结自己工作的应用潜力，把基础科学‘面向人民生命健康’的使命牢记在心。”
一系列新发现表明，之前不为人所关注的长非编码RNA实际上蕴藏着巨大的功能潜力。长非编码RNA以不同的分子机制参与细胞增殖、分化、代谢、衰老和凋亡等多种生命过程，发挥重要的调控作用，其表达失调与疾病发生有重要关联。研究长非编码RNA有望为相关疾病的诊疗带来新希望。
对于答辩环节，陈玲玲的体会是，要兼具“细节”与“大局”。既要让“小同行”了解申请人的工作做得很细致、数据很可靠，也要让“大同行”了解申请人在做什么、方向在哪里。
独辟蹊径
回顾获得杰青项目资助的过程，陈玲玲感慨万千：“感激杰青项目能够支持我的‘独辟蹊径’。”
早在博士研究生阶段，陈玲玲接触第一个课题时就与非编码RNA结缘，当时她对非编码RNA研究产生了浓厚兴趣。
经过几十年的研究，科学家对长非编码RNA的认知极大丰富了人类对中心法则的理解。长非编码RNA数量巨大、种类繁多、形态多样，可能具有很多潜在的生物学功能。
此前的研究表明，许多长非编码RNA与信使核糖核酸（mRNA）的结构相似。而mRNA最显著的特征是，首尾两端分别具有特殊的甲基化“帽子”和长长的多聚腺苷酸“尾巴”，目的是保持自身稳定并顺利指导蛋白质合成。
基于这些认识，陈玲玲提出一个大胆的猜想：并非所有长非编码RNA都具有当时科学界认为的类似mRNA的结构，可能存在一些新型长非编码RNA家族有待发现。
“为了验证这个猜想，我们实验室创建了针对没有‘尾巴’的RNA的分离纯化方法，为发现新型长非编码RNA分子奠定了基础。”她介绍说。
早在2012年，陈玲玲带领科研团队与合作者一起，率先发现并鉴定出一类新型长非编码RNA，验证了她的猜想。这类RNA两端既没有“帽子”，也没有“尾巴”，而是带有一种能形成特定结构的小核仁RNA，被命名为sno-lncRNAs。
2016年，他们又发现另一种新型长非编码RNA。与“掐头去尾”的sno-lncRNAs不同，这种RNA分子带有和mRNA末端相同的“尾巴”结构，但头部的“帽子”则被小核仁RNA所替代，被命名为SPA。
这两类长非编码RNA都为揭开小胖威利综合征的病理机制提供了新思路。最近，陈玲玲团队又开发了针对sno-lncRNA的小胖威利综合征早期诊断新方法，为其早检查、早干预提供了重要的技术支持。
此后，在杰青项目的支持下，陈玲玲在已有新发现的基础上，继续“独辟蹊径”地开展长非编码RNA相关科学探索。在此期间，她带领团队通过耦联长非编码RNA的亚细胞定位与功能，发现长非编码RNA功能的进化不保守性；发现了sno-lncRNA家族新成员“SLERT”定位于细胞核仁，并揭示其通过“分子伴侣”形式参与RNA聚合酶I转录的调控。这是科学家首次在人类细胞中发现可调控RNA聚合酶I转录的长非编码RNA。
与此同时，陈玲玲深入研究了由长非编码RNA深度参与的细胞核亚结构的精细组装过程与功能调控机理，着重解析了细胞核仁的精细三维构象，发现了由相分离调控的5’端前体核糖体RNA（rRNA）筛选机制以及新的参与3’端前体rRNA加工和早期发育的核仁亚结构，并将其命名为致密纤维中心外层（PDFC）。这些工作将对细胞核仁结构与功能的认知推向新的高度。
基于前期发现的环形RNAsno-lncRNA新家族，陈玲玲带领科研团队系统阐明了环形RNA加工、折叠和降解特性。“环形RNA具有治疗自身免疫疾病的潜力。”陈玲玲表示。
此外，他们还开发应用了一系列新兴研究工具和技术。陈玲玲介绍，这些技术有利于人们更快地发现细胞、组织和物种特异性的RNA异构体，也使人们能从分子二级结构、精准亚细胞定位等多个角度深入解析长非编码RNA的作用模式。
自我驱动
行走在长非编码RNA的科研之路上，陈玲玲时常觉得很幸运。杰青项目的支持，给了她开展自由探索的信心和条件，让她能够铆足劲儿攀登科学高峰。
当然，这也离不开热爱和好奇心的自我驱动。在陈玲玲看来，实验室这方小天地里装着她探索未知世界的大梦想。日复一日的实验不是刻意的“坚守”，而是自然而然的日常生活。“当你喜欢一件事情的时候，就不会觉得累，精力和时间都会很自然地投入其中。”她这样描述科研工作。
从2024年开始，杰青项目将对上一年底资助期满的项目开展分级评价，择优遴选不超过20%的优秀项目给予第二个5年滚动支持，资助强度加倍达到800万元；资助期满后，再择优遴选不超过50%的优秀项目给予第三个5年1600万元的资助。
对此，作为一位“老”杰青项目资助获得者，陈玲玲很羡慕有机会获得滚动支持的学者。她认为，新措施与自我驱动好比硬币的两面，激励有志向的优秀科学家不断进取，“内外兼修”产出最优秀的研究成果。
陈玲玲的这种自我驱动深深影响了课题组的年轻人。学生可以自由决定什么时候加班加点干、什么时候歇一会儿。自我驱动如同一种无形的力量，操控着科研工作的节奏。“我很享受这样的师生相处方式。”她说。
每位成员的自我驱动形成整个团队的合力，推动他们深耕长非编码RNA领域。在他们看来，生命科学领域的基础研究成果，不仅要以解决重大科学问题为目标，也要努力为人类健康保驾护航，为发展新质生产力提供源源不断的动能。
杰青项目结题后，他们仍然一如既往地探索未知RNA的功能与作用机制，并开展相关转化应用研究。例如，研究过程中发现的环形RNA相较于线性RNA，具有稳定性、特殊折叠和低免疫原性等特征，有望发展新型基于环形RNA的适配体和基因表达新平台，助力新型RNA生物医药研发。
此外，作为一位女性科研人员，陈玲玲的感受是，女性需要更大的智慧去承担各种各样的社会责任，在任何时候都不轻言放弃。
她为杰青项目将女性科研人员的申请年龄放宽到48岁“点赞”。“这是一个积极信号。”陈玲玲表示，“大到社会、单位，小到团队、课题组，要给予女性更多关爱。这不仅是一种信任，也是一种尊重。”
面向未来，陈玲玲表示，对长非编码RNA的探索永无止境。“第三代长读码RNA测序技术、超高分辨率显微成像技术以及基因编辑和碱基编辑器技术的发展，正为解析RNA作用的新机制与基于原创理论的RNA新应用带来机遇。”她表示，“时不我待，我们要发扬敢为人先的精神，全力抢占这一领域的科技制高点。”
原载于中国科学报 2024年4月24日 第4版 自然科学基金
作者：甘晓 徐昭
