作为人体免疫系统的“特种兵”，T细胞可以清除病原体和肿瘤细胞。近年来，基于T细胞免疫发展的PD-1阻断疗法（2018年诺贝尔奖）和CAR-T细胞免疫疗法（2024年科学突破奖）在癌症治疗上取得重大突破，但其临床应用仍然有限，亟待更多基础研究的突破。
T细胞免疫的触发机制究竟是什么？对于这一重大科学问题，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员许琛琦领衔团队，以关键免疫受体为主线做了系列研究，为发展新一代免疫治疗手段提供重要理论基础。
6月24日，该研究成果获国家自然科学奖二等奖。
【入选2016年度中国科学十大进展】
T细胞在执行抗肿瘤抗感染任务时，依赖的是它表面的感知蛋白，也就是免疫受体。
TCR是负责识别抗原的主要受体，它会发出抗原刺激信号。除了正向调控信号，也有负向调控信号，以PD-1为代表的共抑制信号，主要是限制细胞过度活化。这些受体的功能受周围脂质分子的直接调控。在各种疾病场景，尤其在肿瘤微环境里，这些受体的功能都会发生动态变化，导致T细胞失去“战斗力”。
研究团队观察到了TCR触发的四种状态：静息态、活化态、放大态和衰减态，发现了近膜静电调控元件在受体触发中的关键功能，提出了“近膜静电调控”学说，并进一步验证了该理论对其它膜蛋白的普适性。这一创新理论被国内外同行广泛论证。
T细胞活化后，其细胞内的胆固醇代谢会重新编程，产生大量胆固醇来帮助TCR信号，同时支持细胞增殖。但是肿瘤细胞会分泌一种代谢物来抑制T细胞的胆固醇水平。团队研究发现，如果抑制胆固醇的“搬运工”——ACAT1（胆固醇酯化酶），就可以释放更多的胆固醇来支持“特种兵”的杀敌功能。研究团队利用ACAT1的小分子抑制剂在小鼠模型中治疗肿瘤，发现具有很好的抗肿瘤效应。此项研究入选2016年度“中国科学十大进展”。
【正在长征医院进行临床试验】
T细胞依靠TCR识别肿瘤，但并非体内所有的TCR都能识别肿瘤，因此人们为T细胞装上特异性识别肿瘤抗原的嵌合型抗原受体（CAR），可精准“击杀”肿瘤，简称CAR T细胞。
不过，CAR T细胞治疗也有明显缺点——对血液瘤的治疗容易复发；对实体瘤的治疗效果差；CAR T细胞过度“活跃”容易引起细胞因子风暴，引发危险。此外，CAR T技术如何应用于其他疾病的治疗也有待进一步的研究。
“TCR经历了从鱼到人的进化，是CAR T技术的源头。我很好奇，能否利用进化的力量指导CAR的设计。”许琛琦告诉解放日报·上观新闻记者。
利用“近膜静电调控”理论，团队发现TCR中的关键信号分子CD3ε，既能放大信号，又能限制信号过度活化，相当于自带“油门”和“刹车”。他们把CD3ε加到现有的CAR中去，形成一种新的E-CAR技术。好比在一辆铲车中配置了新型发动机，不仅续航更久（细胞生长持续性更好），而且排放更低（细胞因子分泌更少），从而减少细胞因子风暴，具有更强的清除靶细胞活性，该技术可以用于肿瘤和自身免疫病的治疗。目前，该成果已转化，正在长征医院进行临床试验。
此外，研究团队还发现了PD-1分子的降解机制，正在针对这个新靶点开发免疫治疗策略。
【“这里的创新文化和宽松环境，在国内不多见”】
2009年在哈佛大学医学院完成博士后工作，许琛琦选择回到中国科学院分子细胞科学卓越创新中心，就一直埋头于T细胞的功能调控研究，也持续不断地产出成果。
“这里的创新文化和宽松环境，在国内不多见。”许琛琦告诉解放日报·上观新闻记者，所里的科研经费、实验室空间和研究生名额都与人才帽子相脱钩，“即使评上院士后，从所里获得科研经费，也是按照科研成果来分配。这对于青年学者来说是一种鼓励。”
值得一提的是，只要有研究人员去做项目申请答辩，所里都会组织模拟预答辩，竞争力一下就提高许多。
前段时间，许琛琦和所里几位课题组长自发组成了“淋巴细胞赋能攻关团队”，每周会进行一次学术讨论。所里向来鼓励自由探索，给予了稳定的经费支持。淋巴细胞是机体免疫应答功能的重要成分，可分为T细胞、B细胞和自然杀伤（NK）细胞。“现在是免疫治疗时代，免疫细胞的研究大有可为。”许琛琦说。
原载于解放日报·上观新闻 2024-06-24
作者：黄海华
