得知科研论文被接收的消息，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（以下简称分子细胞卓越中心）副研究员赵欢终于松了一口气。“我们持续8年的研究工作终于发表论文了，太不容易了。”
2016年，还在分子细胞卓越中心读研的赵欢，在导师周斌研究员的指导下，围绕细胞衰老的命运轨迹和特定功能展开研究。
从持续近两年的前期探索，到确定详细方向潜心研究，再到初步研究进展被国际同行“截胡”，这项由周斌团队以及江南大学、上海实验动物研究中心等单位共同完成的研究，直到最近在线发表于《细胞》，才为这段科研旅程画上一个较为圆满的“句号”。
细胞有神秘而精彩的微观世界。在这项研究中，科学家开发出能洞察衰老细胞“真面目”并实现精准“降妖除魔”的体内细胞衰老谱系示踪及功能研究技术，揭示了细胞衰老的命运轨迹和特定功能。
4年的研究成果被“截胡”
机体衰老和癌症等很多疾病都与细胞衰老有关。科学家一直没开发出精准“狙击”特定细胞类型的衰老细胞研究工具，因此只能清除所有衰老细胞。
“年迈”的细胞有好有坏，有些在体内作乱，有些默默守护健康。如何精准识别并区分衰老细胞中的“好人”和“坏人”，是困扰该领域多年的难题。
赵欢一开始对细胞衰老的了解并不多。2016年的一天，周斌和刚进组的赵欢探讨科研方向时，抛出他长期思考的问题——“为什么细胞衰老领域没有用于示踪和基因功能研究的单重组小鼠，而心肌细胞、肝细胞这些细胞的示踪工具十几年前就有了”。
没有单重组小鼠等工具，意味着研究人员尚未构建出一个可以研究衰老细胞命运与基因功能的模型，更谈不上深入研究了。
这让赵欢来了兴趣。为深入了解，在周斌指导下，她开始查文献。“当时研究人员已经发现，衰老细胞在不同损伤模型中既可能扮演正面角色，也可能成为负面因素，但因为该领域缺少能有效识别和消除特定细胞类型衰老细胞的遗传工具，使得研究人员只能关注最主要的细胞群体，而没法进行精准识别。”赵欢说。
2017年，周斌团队就创建了更精准的双同源谱系示踪技术，能实现对体内特定细胞类型的精准研究。
在此基础上，该团队首先通过开发单同源重组谱系示踪技术研究衰老细胞，构建出肝纤维化损伤模型，并基于此发现该模型中的衰老细胞主要是巨噬细胞和内皮细胞。
正当研究不断深入时，2020年6月，赵欢收到一个令她十分沮丧的消息。《细胞-代谢》相继报道了两项成果，“分别是美国和日本的研究者做出来的，我们的研究结果很相似”。
研究成果被“截胡”，意味着团队4年的努力几乎白费。
失败了就重新再来
在和导师不断复盘中，赵欢重拾了信心。周斌告诉赵欢，研究成果被抢发其实是科研常态。“至少说明我们的研究方向是国际同行公认的。”
在国际同行的成果发表前，团队就已在前期研发的单同源重组谱系示踪技术基础上，着手构建双同源重组谱系示踪技术。
这两种技术有何区别？赵欢举例说，好比一个Word文档里有几万字，想找到具体的文字内容，传统单同源重组酶系统只能输入一个关键词进行检索，而双同源重组能输入两个关键词检索，结果更精确。
好的构思有了，但留给团队的时间并不多。赵欢的压力更大了，她需要在最短时间里做出更具超越性的成果。
“光是构建工具小鼠就用了一年半左右的时间。”最终，团队开发出4套系统，构建了一种针对体内细胞衰老谱系示踪并研究其特定功能的技术。
赵欢举例说，此前人们在神经退行性疾病模型中发现，大脑中衰老的星状胶质细胞和小胶质细胞会增多，而清除衰老细胞群体，有助于缓解相关疾病。利用团队开发的工具，就可以非常精准地研究大脑中衰老胶质细胞的命运与特定功能。
前不久，上述成果修改一次后被《细胞》接收。“那一刻真是如释重负。”赵欢感慨道。
周斌团队现在有30多名科研人员。“2018年前后是最艰难的，我们在构建工具小鼠时失败了很多次。”赵欢说，遇到难题互吐苦水、结伴散步是团队成员的日常解压方式，帮助他们从一次次失败中走出来。
回顾这8年，赵欢和伙伴经历了科研方向迷茫、成果被抢发和在压力中超越。“每个阶段都有不同的苦和累，但大家都是这么过来的。”现在，面对同样的情境，赵欢已能坦然面对。“大不了重新再来。”
更加精准的“惩恶扬善”
那么，团队研发的细胞衰老谱系示踪及功能研究技术究竟有什么用？
衰老细胞群体存在“好人”和“坏人”，是业界已有的研究成果。但此前的技术无法识别好坏，更谈不上精准“狙击”。
更为复杂的是，衰老细胞与新生细胞往往比邻而生。有研究表明，衰老细胞在某些情况下可能发挥积极作用，如肿瘤抑制、胚胎发育、伤口愈合、毛发生长、促进肺再生等。这意味着衰老细胞并非一无是处，不能简单将其全部清除。
要知道，人体内约有30万亿个细胞，超过400种细胞类型。在这么多的细胞中“追凶”，好比大海捞针。
周斌打了个比方，团队开发的这套系统，就像炼出了孙悟空的火眼金睛，能够穿透表象，直视细胞本质。在洞察衰老细胞“真面目”的同时，还在肝脏损伤小鼠模型上实现了更加精准的“惩恶扬善”——清除那些衰老细胞里扮演“坏人”的“妖魔鬼怪”。
团队首先在肝损伤小鼠模型上进行尝试，发现肝损伤后的衰老细胞主要涉及“坏人”巨噬细胞和“好人”内皮细胞，占比分别达40%和30%。那么它们又是如何运作的？
团队发现，衰老的巨噬细胞在肝脏受损时激增，在损伤后通过分泌炎症因子“捣乱”，促进肝纤维化；衰老的内皮细胞在肝脏受损后虽也显老态，却仍然发挥重要作用，扼制损伤和纤维化。
清除“坏人”巨噬细胞，可以扼制肝纤维化。进一步研究发现，其背后的机制可能是改变了肝脏的免疫微环境，包括增强T淋巴细胞活化等。反之，“好人”内皮细胞被清除后，肝组织向促纤维化环境转变，成纤维细胞和间充质细胞增殖能力增强。
在此基础上，研究人员还实现了对体内衰老内皮细胞重编程，发现这群衰老细胞“焕发新生”后可以显著减轻肝脏纤维化程度。这一研究为细胞衰老领域和再生医学研究提供了重要技术路径，也为肝脏相关疾病临床治疗提供了新的研究方向和理论依据。
周斌透露，除肝脏外，团队目前也对心脏、肺脏等重要器官进行研究，会共享工具小鼠，让其他科学家同步研究衰老的其他类型细胞，进一步破解细胞衰老之谜。
相关论文信息：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.09.021
原载于中国科技报 2024-12-06
