2004年7月毕业于安徽师范大学生命科学学院,获得理学学士学位;2009年5月毕业于中国科学院上海生命科学研究院,获得理学博士学位。2009年6月至2017年10月,任中科院生化与细胞所助理研究员、副研究员;2009年11月至2010年1月,法国国家科研中心(CNRS)斯特拉斯堡分子与细胞生物学研究所访问学者;2010年7月至2010年12月,美国耶鲁大学分子生物物理与生物化学系访问学者;2017年11月起任生化与细胞所研究员;2019年5月起,任生化与细胞所研究组长、博士生导师。荣获2011年度中科院卢嘉锡青年人才奖、中科院青年创新促进会会员、2012年度赛诺菲-中科院上海生科院优秀青年人才奖、2015年度中科院青年创新促进会优秀会员、2016年度上海市青年科技启明星、2018年度国家自然科学基金优秀青年基金等人才项目或称号。
蛋白质合成是细胞内最为重要、复杂的生命活动之一,是一切生命活动的基础。氨基酰-tRNA合成酶(AARS)蛋白质家族以氨基酸、ATP、tRNA作为底物,生成氨基酰-tRNA(该反应称为氨基酰化反应),为蛋白质合成提供原料。高等真核生物(例如人类)具有细胞质与线粒体两个蛋白质合成系统。主要以人AARS及tRNA作为研究对象,开展以下几方面的研究:
(1) AARS经典功能与非经典功能的研究
蛋白质合成中,AARS从源头上介导氨基酸与tRNA之间的精确匹配,生成正确的氨基酰-tRNA,为核糖体提供原料。AARS需要高效地催化氨基酰化反应以合成正确的氨基酰-tRNA,满足蛋白质合成速率; AARS同时需要通过水解编校反应以确保氨基酸与tRNA的正确匹配。匹配错误生成的误氨基酰-tRNA进入核糖体后,会导致整个蛋白质组发生错误翻译,导致多种人类疾病。氨基酰化反应与编校反应是AARS的经典功能,分别控制蛋白质合成的速率与保真性,对于细胞生命活动具有至关重要的作用。由于AARS分布广谱性、结构或机制差异性,通过研究不同种属(尤其是病原菌和人)来源的AARS的催化机制,可以基于结构或功能差异,设计专一抑制病原菌AARS的抗生素而达到治疗人类疾病的目的。另一方面,人AARS在进化过程中,在主体结构外普遍招募了各种延伸或插入结构域,介导了包括血管发生、转录或翻译调控、癌症发生、细胞代谢、免疫应答等一系列蛋白质合成以外的新功能,统称为非经典功能。我们将以哺乳动物AARS最为研究对象,研究其介导的经典功能以及非经典功能的分子机制。
(2) AARS或线粒体tRNA基因突变导致人类相关疾病的分子基础
线粒体翻译所有蛋白质组分(例如19种线粒体AARS等)由核基因组编码,而核酸组分(例如22种线粒体tRNA等)由线粒体基因组编码。线粒体相关的核基因突变以及线粒体自身基因突变主要影响中枢神经系统及肌肉系统,导致线粒体功能异常,造成人类疾病,统称为线粒体病(例如神经退行性疾病、心脏病、脑白质病变、耳聋等)。细胞质与线粒体AARS突变导致人类疾病。特别的是,迄今已发现约400种导致线粒体病的线粒体基因突变,而超过275种(>60%)定位于22种线粒体tRNA基因中,且所有导致疾病的tRNA基因突变全部位于线粒体tRNA,该类疾病统常呈现母系遗传(非孟德尔遗传)特征。拟主要鉴定疾病中AARS或tRNA致病点突变、研究由AARS或线粒体tRNA基因突变导致人类疾病的分子机理。
(3) tRNA修饰的分子机制及其与人类相关疾病
RNA的转录后修饰具有重要的生物学意义。发生在tRNA上的转录后修饰种类最多,机制最为多样与复杂。tRNA的转录后修饰对于其结构、稳定性、基因信息传递的速率与精确性、蛋白质稳态平衡、细胞功能的正常发挥具有重要的意义。tRNA修饰的紊乱导致多种疾病。拟主要鉴定人细胞质或线粒体tRNA修饰酶、研究其修饰的分子机理、研究修饰酶及tRNA基因突变对于修饰、线粒体及细胞功能的影响。