肿瘤转移是造成癌症患者死亡的最主要原因。转移过程中形成的转移瘤微环境是肿瘤细胞赖以生存的“生态系统”。这个“生态系统”就像一道“免疫屏障”，让免疫治疗药物“无从下手”。能不能找到破解这道屏障的方法，让免疫治疗重新发挥作用？
北京时间2月12日凌晨，国际学术期刊《细胞》在线发表了上海科研团队的成果，给出了答案。中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）王广川研究团队，联合其他团队一起，打造了一个全新的“科研工具”——一种叫做CLIM-TIME的新型技术平台。借助这个强大的技术平台，研究团队取得了一个重要突破：他们分析了391种常见的肿瘤抑癌基因，发现这些基因突变驱动形成的转移瘤微环境，竟然可以分成7种不同的类型——就像7种不同风格的“安全屋”，各自有不同的“防护能力”。
比如，一种是“DNA损伤修复基因”缺失导致的。这类基因一旦缺失，转移瘤的微环境里会“挤满”免疫细胞——相当于身体的“免疫士兵”大量入驻，随时准备攻击肿瘤细胞。所以，这类肿瘤对免疫治疗药物特别“敏感”，药物能轻松配合免疫细胞，消灭肿瘤，治疗效果很好。
还有一种是“导致YAP蛋白过度激活的抑癌基因”缺失所形成的。这类微环境里，虽然也有很多免疫细胞，但都是“没用的士兵”——主要是髓系细胞，而真正能直接“杀死”肿瘤细胞的T细胞（免疫治疗的核心“主力”），却被牢牢挡在外面，进不去肿瘤内部。这就形成了“髓系细胞富集但T细胞排斥型”的微环境——相当于“安全屋”门口摆满了“无关人员”，却把真正的“杀手”挡在门外，所以肿瘤对免疫治疗药物“反应迟钝”，药物根本发挥不了作用，耐药性就出现了。
找到问题的关键后，研究团队就把重点放在了这种“难搞”的微环境上——如何“唤醒”对免疫药物“无动于衷”的肿瘤？如何让T细胞突破“屏障”，进入肿瘤内部“杀敌”？
经过深入研究，他们发现了一个重要线索：这类“难搞”的微环境里，胶原蛋白的沉积量特别多。我们可以把胶原蛋白想象成“水泥”，过度沉积的胶原蛋白，就像用水泥把肿瘤细胞牢牢裹住，打造出一道“坚硬的墙壁”——这道墙壁不仅能保护肿瘤细胞，还能阻碍T细胞进入，成为了免疫治疗的“拦路虎”。
既然找到了“墙壁”，接下来就是找“拆墙工具”。研究团队围绕这道“胶原墙壁”，终于锁定了一个关键“角色”——LOXL2（赖氨酸氧化酶样蛋白2）。实验证明，只要抑制了它，肿瘤里的胶原沉积就会显著减少——相当于“墙壁”被拆薄、拆破了。原本被阻挡在外的T细胞，就能顺利突破这道“屏障”，进入肿瘤内部，发挥自己的“杀伤”作用，消灭肿瘤细胞。
王广川：“肿瘤它就像一个蜘蛛一样，它要织一个网，这个网能够给它自己提供支撑，还能够让募集过来的其他的机体正常的细胞，改成帮助它一起塑造这个环境的“帮凶”，阻止T细胞的进入。我们进一步研究，就发现有个非常关键的酶，就是LOXL2，它可以把胶原“焊”在一起，如果靶向这个酶，不让胶原交联的话，它就没法塑造它自己的牢固的微环境，然后T细胞就能够进入去发挥作用，显著改善转移瘤的免疫治疗。”
更让人振奋的是，这个“拆墙策略”在多种小鼠以及人肿瘤细胞肺转移瘤动物模型中，都成功增强了免疫治疗的效果——也就是说，原本对免疫药物“无动于衷”的肿瘤，在抑制LOXL2之后，又重新对药物敏感了，治疗效果大幅提升。
除此之外，研究团队还借助机器学习，找到了能决定转移瘤“免疫状态”的“因果基因”，还构建了一个“预测模型”——只要通过检测30个特征基因，就能准确判断出患者的免疫治疗效果好不好，为临床治疗提供了重要的参考依据。论文通讯作者、上海交通大学数学科学学院和人工智能学院讲席教授陈洛南介绍：
“虽然这30个基因是从小鼠的(数据)模型中来提取出来的，但是我们也直接用了人的临床数据来做测试，用了TCGA（肿瘤与癌症基因组图谱）的样本，发现效果仍然是很好。所以我们下一步准备直接对人的数据再做进一步的分析，希望尽快能够转化应用，对每一个病人我们来做它的疗效的预判，甚至做免疫疗法推荐就更好了。”
原载于上海人民广播电台2026-02-12
作者: 李雪梅、实习生钟佳宜
