为了寻找肿瘤内在遗传突变与转移瘤微环境特征及免疫治疗关联的“源头”，破解“屏障”形成的机制，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）王广川研究团队合作建立一种新型技术平台——CLIM-TIME，揭示了肿瘤遗传突变“改造”微环境进而导致免疫治疗耐药的基本规律，还成功识别了可显著提升免疫T细胞功效发挥及治疗疗效的靶点。相关论文于2月12日在线发表于国际学术期刊《细胞》。
创新科研平台，兼顾高效与准确
对于肿瘤转移灶的研究，CLIM-TIME平台可谓“神兵利器”。王广川介绍说，分布在不同器官的独立转移灶，因为所处的“大环境”不同，会产生不同的微环境特征。而在不同的免疫压力下，微环境也会展现出复杂的变化。在实验中，被敲除了特定基因的肿瘤细胞微环境则会被扰动，CLIM-TIME平台可以敏锐地捕捉到扰动及相关的转录组特征。
定义微环境，事关免疫疗效
研究人员发现，有些微环境对于T细胞“警察”的抵抗很弱小，如DNA 损伤修复的基因缺失形成的转移瘤微环境中，有大量免疫细胞“入驻”，这使得免疫治疗药物更容易杀伤肿瘤。而更多的微环境都是T细胞“警察”的“禁区”，如一种导致YAP激活的抑癌基因缺失转移瘤，会形成“髓系细胞富集但T细胞排斥型”转移瘤微环境，肿瘤对免疫药物“反应迟钝”，免疫治疗疗效受限。
突破外围屏障，改造微环境
能否找到重塑微环境的靶点？研究团队以“髓系细胞富集但T细胞排斥型”转移瘤微环境为研究对象，寻找突破口。他们发现，这类微环境中胶原蛋白的沉积显著增加。过度沉积的胶原使肿瘤组织结构更加致密，阻碍T细胞进入肿瘤内部。“这种转移灶瘤细胞就像是一只盘踞在蛛网中间的大蜘蛛。在迁移过程中，它会‘俘获’髓系细胞，如同蜘蛛织网一样，在身边编织起一圈又一圈致密的‘防护网’。” 王广川说，“要杀死这只‘蜘蛛’，我们先要攻破外围的‘蛛网’。”
对此，研究团队锁定了维持微环境“屏障”结构的一个关键分子——LOXL2（赖氨酸氧化酶样蛋白2）。抑制LOXL2，可显著减少肿瘤中的胶原沉积，使被阻挡的T细胞能够成功突破“屏障”，顺利进入肿瘤内部进行“杀伤”，这一策略在多种小鼠及人肿瘤细胞肺转移瘤动物模型中都成功增强了免疫治疗的抗肿瘤效果。
算法加持，多基因预测疗效更精准
此次研究成果，首次在高通量尺度上建立了“肿瘤内在遗传扰动—微环境结构—免疫治疗效果”之间的因果联系，为解析转移瘤免疫治疗耐药提供了技术平台。新发现的微环境重塑分子有望为解决转移瘤耐药难题提供新策略。
更值得一提的是，在此次研究中，人工智能算法发挥了巨大的作用，并展现出深远的应用前景。前期研究中，研究人员利用机器学习，对原基因表达数据解卷积得到高分辨率的单细胞水平数据，进一步找到了决定转移瘤免疫状态的因果基因。在此基础上，通过对研究中3000多个样本的数据分析，研究团队进一步构建了凭借“30个特征基因”可准确预测免疫治疗效果的模型。
“我们希望能将这一模型结合血液指标、影像等，应用于临床治疗中。”上海交通大学教授（原分子细胞卓越中心研究员）陈洛南说，“目前，对于免疫治疗效果的判断大多基于一两个基因突变，如果引入模型的多基因突变预测，有可能进一步提升预测的精准度。”
原载于上海科技报2026-02-12
作者：耿挺
