王琛研究组在IMMUNITY发表封面文章并获专评：揭示宿主抗DNA病毒信号通路中STING引起下游TBK1激活的新机制

        12月18日，国际学术期刊《免疫》IMMUNITY以封面文章形式发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所王琛课题组的最新研究成果 “The E3 Ubiquitin Ligase AMFR and INSIG1 Bridge the Activation of TBK1 Kinase by Modifying the Adaptor STING”。该论文报道，内质网蛋白AMFR/INSIG1复合物能够特异性调控由胞质DNA刺激引发的固有免疫信号通路，并且揭示STING引起下游TBK1激活的新颖的分子机制。同期杂志还刊登了对该研究工作的专业评述。

 

        固有免疫是宿主防御病原微生物入侵的第一道防线。宿主通过一系列胚系基因编码的模式识别受体（PRR），例如Toll样受体（TLR），RIG-I样受体（RLR）以及DNA识别受体等，识别病原相关分子模式（PAMP），例如细菌的脂多糖与病毒的核酸等，从而感知病原菌的入侵，然后通过相关的细胞信号转导，激活重要转录因子（核因子κB及干扰素调控因子），诱导I型干扰素(Type I Interferon)及炎症因子的表达，同时诱导适应性免疫反应，最终清除病原菌。

 

        DNA受体识别DNA后，将信号传递到内质网上一个节点分子STING，随后STING迅速二聚化，从内质网经过高尔基体转移到核外周小体上。有趣的是，TBK1也会同时聚集到核外周小体上。由DNA刺激驱动的STING-TBK1复合物的聚集对于TBK1的激活是必需的，激活后的TBK1磷酸化IRF3，随后IRF3发生二聚化，入核起始靶基因的表达。STING与TBK1同时聚集到核外周小体的分子机制不清楚，这也是当前研究热点之一。

 

        在王琛研究员指导下，博士研究生王强、博士后刘星等采用蛋白质组学的方法筛选并鉴定出AMFR/INSIG1为STING动态复合物的组分。在E3泛素连接酶AMFR（autocrine motility factor receptor）或者INSIG1（Insulin induced gene 1）缺失的细胞中，由胞质DNA刺激引发的、STING介导的抗病毒基因的表达显著减少。与此一致的是，髓样细胞中INSIG1特异性敲除的小鼠相比于野生型的小鼠更易受HSV-1病毒的感染。深入的分子机制研究表明， AMFR催化STING发生K27链型的泛素化修饰；此泛素链作为分子平台招募TBK1，然后将TBK1转移到核外周小体上。

 

        近几年来，王琛研究组在TLR，RLR以及DNA受体介导的固有免疫信号通路调控领域开展了较系统性的研究，取得了阶段性的研究进展。发现了多个参与调控的新分子（UXT、Trim21、Herc5、Tom70、IFIT3、Cited2、MARCH5、SENP6等），分别调控信号通路的不同层面；揭示了磷酸化、泛素化、ISG15化、SUMO化等多种蛋白质翻译后修饰在固有免疫反应信号通路中的调控作用。部分研究结果已经发表在《PLoS Pathog》、《J Cell Biol》、《J Immunol》、《Mol Biol Cell》、《Mol Cell Biol》、《Cell Res》等杂志上。

 

        本项工作的完成过程中，得到了国内多个课题组重要的支持和帮助：武汉大学宋保亮教授，上海巴斯德所冷启彬，健康科学研究所钱友存研究员，苏州大学郑春福教授，南开大学乔文涛教授。上述系列研究工作得到了国家科技部、基金委 、中国博士后研究项目基金、中科院上海生命科学研究院博士后研究项目基金等机构的经费支持。