徐国良研究员受邀在《细胞研究》上发表关于“RNA聚合酶识别5caC的分子机制”的研究的专评

        2015年8月21日，国际学术期刊Cell Research在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所徐国良研究员的题为“RNA Pol II as a sensor of 5caC”的专评文章（http://www.cell-research.com/arts.asp?id=2161），对近期发表在Nature上的一篇有关“RNA聚合酶识别5caC并导致转录受阻的机理研究”的工作进行点评和推荐。

 

        5-甲基胞嘧啶（5mC）作为一种重要的表观遗传修饰，在哺乳动物中发挥着重要的基因调控功能。近年来，随着Tet双加氧酶家族的发现，以及其对5mC的氧化产物5-羟甲基胞嘧啶（5hmC），5-醛基胞嘧啶（5fC）和5-羧基胞嘧啶（5caC）的发现，DNA的主动去甲基化机制也得到了更深入的阐述。与5mC以及5hmC相比，5fC和5caC在生物体内含量较低，且并没有相应的文章报导其对应的识别蛋白，因此人们更倾向于将5fC以及5caC作为DNA主动去甲基化的中间产物，而并非一个稳定修饰来看待。2012年，加州大学圣地亚哥分校的Dong Wang课题组研究发现，5fC与5caC的存在会引起RNA聚合酶II在DNA上移动的阻滞，暗示这些氧化修饰可能存在一定的转录调控作用。但其中的分子机制还未可知。

 

        2015年6月29日，Dong Wang课题组与Xiang-Dong Fu课题组合作在Nature上发表文章，他们利用结构生物学手段，解析了RNA聚合酶II与5caC的晶体结构。结果发现，RNA聚合酶II上的Rpb2亚基上，存在一个Q531的氨基酸残基，可通过氢键与5caC的羧基相互作用，从而引起RNA聚合酶II在DNA上的位置发生偏转，并进一步导致GTP的错位，从而引起DNA转录阻滞。5fC的醛基也会与Q531相互作用，因此具有与5caC类似的功能。而5mC以及5hmC则无法与Q531形成有效氢键，因此对DNA转录并没有明显的抑制。这项工作揭示了5fC与5caC作为“稳定的遗传修饰”参与生物学过程的分子机制，促进了人们对Tet及其氧化修饰功能的认知，为更深入研究DNA氧化修饰提供了很好的参考意义。而后续关于如何解除5fC/5caC对转录的阻滞作用将会是这项工作的下一个研究热点。

图示：5fC/5caC通过与Rpb2亚基的Q531残基形成氢键引起RNA聚合酶II转录功能的暂停