李逸平研究组揭示精氨酸甲基化酶Prmt6在斑马鱼早期发育过程中的功能及其作用机制
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时间：2016-03-25
2016年1月1日，国际学术期刊Journal of Biological Chemistry发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所李逸平研究组题为“Protein Arginine Methyltransferase 6 (Prmt6) Is Essential for Early Zebrafish Development through the Direct Suppression of gadd45αa Stress Sensor Gene”的最新研究成果。
动物胚胎发育早期，合子（受精卵）的基因组转录沉默，其发育由母型物质调控。随着合子基因组转录起始，胚胎发育逐渐过渡为由合子调控，其调控模式非常复杂。大量研究表明，组蛋白赖氨酸甲基化参与调控了动物胚胎的早期发育过程，而组蛋白精氨酸甲基化对胚胎早期发育功能的报道较少。H3R2me2a是一种重要的组蛋白精氨酸甲基化修饰，由蛋白质精氨酸甲基化酶Prmt6催化产生。研究表明，Prmt6参与信号转导、RNA加工、转录调控等过程，在多种癌组织中表达升高，具有促进增殖、抑制衰老的作用。目前，Prmt6在胚胎早期发育中的功能还不清楚。
李逸平研究组的博士研究生赵新西等人试图探讨Prmt6在模式动物斑马鱼早期发育中的功能及其机制。RNA水平的时空表达谱分析表明，prmt6既是一种母型来源的转录本，在合子型基因激活后也持续表达。采用morpholino（MO）介导的敲低策略，将prmt6 MOs注射胚胎，导致严重的外包（epiboly）异常，并明显降低了H3R2me2a修饰水平。拯救实验表明，prmt6 MO导致的表型是特异的，且与Prmt6的酶活性相关。为进一步探讨相关机制，采用microarray技术分析了prmt6 MO处理后基因表达谱的变化，GO分析表明，其图式建成、区域化、胚胎形态发生等生物学过程受到严重影响。有趣的是，MO处理导致压力感应基因gadd45αa上调最为显著。gadd45αa的上调激活了p38/JNK信号转导通路，导致了凋亡发生，这是其异常表型的原因。qCHIP和双荧光酶报告分析表明，Prmt6能结合到gadd45αa的启动子上，通过改变启动子区域的H3R2me2a修饰水平，来直接调控其转录水平的表达。这些研究结果表明，Prmt6通过直接抑制gadd45αa的表达，进而抑制p38/JNK信号通路的激活及凋亡的发生，从而保证斑马鱼早期胚胎的正常发育。
该研究工作获得了生物化学与细胞生物学研究所陈德桂研究员和吴立刚研究员的有力支持和帮助，研究经费来源于科技部国家重点基础研究发展规划（973计划）和上海市科学技术委员会“科技创新行动计划”。该成果在生化与细胞所公共技术服务中心斑马鱼平台、细胞分析技术平台与分子生物学技术平台完成数据采集工作。
文章链接：http://www.jbc.org/content/291/1/402.full?sid=a3ad9b33-5c45-42b5-b1b2-afe64e6ed825
