惠利健研究组揭示凋亡抑制基因存活素调控肝癌发生发展的机制并提出肝癌治疗新策略
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时间：2016-05-19
中国是一个肝病大国，特别是慢性肝病导致的恶性肝癌，给中国的健康卫生带来极大负担。自20世纪90年代起，中国肝癌死亡率上升为癌症死亡的第二位，全球每年超过50%的新增病例和致死病例均发生在中国。在欧洲以及美国，男性的肝癌发病率也逐年显示出上升趋势。乙型和丙型肝炎、黄曲霉毒素、饮水污染、饮酒、吸烟、肥胖以及遗传易感性是肝癌发生的主要原因。存活素Survivin是凋亡抑制蛋白家族的一员，在细胞凋亡和有丝分裂过程中起重要的调控作用，以前研究发现，Survivin在多种肿瘤细胞中高表达，是一个关键的致癌基因。肿瘤细胞中Survivin表达水平的高低是一个提示癌症预后状况的分子标记。惠利健研究组的早期研究发现在半数以上的人类肝癌中Survivin的表达呈阳性，并且Survivin在早期癌变过程中促进了肝癌起始细胞的存活和增殖，导致肝癌发生(
Min et al., Nature Cell Biology, 2012)。惠利健研究组还发现Survivin在成体肝细胞中缺失Survivin对于肝脏功能没有明显的影响(
Li et al., Hepatology, 2013)，从而指出Survivin作为治疗靶点，通过局部抑制Survivin来治疗肝癌的可行性。
该工作的研究揭示，在二乙基亚硝胺（DEN）诱导的小鼠原发性肝癌中，Survivin表达升高。在肝癌细胞中敲除Survivin能够导致癌组织显著减少，小鼠的肝功能和存活率显著改善。进而发现，Survivin缺失的肝癌细胞表现出明显的衰老(Senescence)特征，包括细胞周期抑制基因p19/p21表达升高，衰老相关β-Gal染色阳性，衰老相关的炎症因子分泌上调，并且，Survivin缺失的肝癌组织中有大量炎症细胞浸润，肿瘤坏死因子TNFa的表达也有明显升高。大量Survivin缺失的肝癌细胞会凋亡。在体外培养的人肝癌细胞中研究人员证实敲低Survivin能够导致肝癌细胞周期停滞和衰老，并且显著增加肝癌细胞对TNFa诱导的凋亡的敏感性。进而，研究人员发现有丝分裂激酶Plk1抑制剂BI2536也能够诱导肝癌细胞周期停滞和衰老以及炎症因子TNFa表达上调，证明了有丝分裂停滞是肝癌细胞衰老的诱发因素。然而TNFa单独不能有效诱导肝癌细胞凋亡，这是因为TNFa下游Caspase酶的功能被凋亡抑制蛋白所抑制。凋亡抑制蛋白的拮抗剂LCL161能够显著增加TNFa诱导的肝癌细胞凋亡。至此，在阐明Survivin在肝癌发生发展过程中机制的基础上，研究人员发现了有丝分裂抑制剂BI2536和凋亡抑制蛋白的拮抗剂LCL161在肝癌治疗中的协同作用，为临床治疗肝癌提出新的策略。
该项工作是与第二军医大学东方肝胆医院王红阳院士，复旦大学附属中山医院病理科纪元主任等合作完成。该工作得到了国家科技部、国家自然科学基金委、中国科学院和中国博士后科学基金的资助。该工作的数据收集工作得到生化与细胞所公共技术服务中心细胞分析技术平台、动物实验技术平台、分子生物学技术平台、化学生物学技术平台的支持。
图：Survivin敲除既能够诱导肝癌细胞有丝分裂停滞，衰老和TNFa表达升高，又能增强肝癌细胞对TNFa诱导的凋亡的敏感性。而有丝分裂抑制剂和凋亡增敏剂SMAC mimetic联用能够模拟Survivin敲除的肝癌细胞的表型，从而提出肝癌治疗的新策略。
