2016年12月27日，国际著名学术期刊The Journal of Experimental Medicine在线发表了中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所王红艳研究组的最新研究成果“LRCH1 interferes with DOCK8-Cdc42-induced T cell migration and ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis”。该工作筛选出与鸟苷酸交换因子DOCK8结合的一种新型信号蛋白LRCH1，通过抑制DOCK8对Cdc42的活化，阻断T细胞迁移。趋化因子激活T细胞后， DOCK8发生磷酸化，脱离LRCH1，结合并激活Cdc42，进而促进T细胞定向迁移。
免疫细胞的定向迁移与多种炎症相关疾病的发生发展密切相关，包括自身免疫病、肿瘤和抗病原微生物感染等。T细胞相应抗原或趋化因子刺激后，通过多种信号分子协同作用，导致细胞表面整合素和胞内小G蛋白活化、细胞骨架重排，进而是驱动细胞的定向迁移。王红艳研究组最近的一系列的研究工作中，揭示CD8+ T细胞利用促进整合素活化的信号分子ADAP，正反馈调控TGFβ1和整合素CD103的cross-talk，阻断细胞因子风暴和增强抵御禽流感病毒H5N1感染的功能（PLoS Pathogens, 2015）。ADAP和其下游信号分子SKAP-55上调CD8+T细胞表面PD-1分子的表达，抑制CD8+ T细胞清除肿瘤的功能（EMBO Mol Med, 2015）。此外，王红艳课题组发现巨噬细胞利用新型分子VEGFR-3（IMMUNITY, 2014）、STK4/MST1（J Clin Invest, 2015）、TET3（Cell Rep, 2016）、RUNX1（JBC, 2016）抑制Toll Like Receptor/TLR通路介导的炎症反应或干扰素的产生。
多发性硬化（MS）是由T细胞定向迁移到中枢神经系统，诱发一系列的炎症反应导致脱髓鞘的自身免疫病。在探索与MS发病密切相关的信号分子的研究中，王红艳研究员指导博士研究生徐晓燕和韩磊等人发现MS病人高表达DOCK8。DOCK8是近年来新发现的一类鸟苷酸交换因子（GEF），可以激活Cdc42。在小鼠中诱导EAE模型（模拟人类MS），DOCK8 GEF功能的缺失能阻止T细胞向中枢神经系统（CNS）的迁移，减缓EAE症状。利用免疫共沉淀结合质谱、酵母双杂交等方法，他们发现静息期T细胞中，DOCK8的GEF活性区域被LRCH1占据，阻断DOCK8与Cdc42的结合。趋化因子激活T细胞后，PKCα磷酸化DOCK8的GEF活性区域中3个重要丝氨酸，使其与LRCH1分离，进而招募并活化Cdc42，促进T细胞迁移（Model见下面卡通图）。通过构建LRCH1转基因和缺失小鼠，进一步在体内体外证实LRCH1阻断T细胞向CNS迁移，减轻小鼠EAE症状的功能。详细全文见链接：http://jem.rupress.org/content/early/2016/12/23/jem.20160068
本研究工作的合作者包括生化与细胞所的胡荣贵研究员与丁建平研究员，武汉病毒所的魏滨研究员，浙江大学第二附属医院的吴志英教授和华山医院的赵桂宪医生。该工作得到了科技部、自然科学基金委、中科院分子细胞卓越中心和先导计划、国家细胞生物学重点实验室开放课题等经费的支持。该工作的数据收集工作得到生化与细胞所动物实验技术平台、细胞生物学平台、分子和化学生物学平台、公共技术服务中心的支持。
