3月17日，国际学术期刊Cell Research在线发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所惠利健研究组的最新研究成果“Baf60b-mediated ATM-p53 activation blocks cell identity conversion by sensing chromatin opening”。该研究揭示了转录因子诱导细胞属性转换过程中染色体结构的改变引起ATM-p53途径的活化抑制了细胞属性转换。
终末分化的成体细胞属性(cell identity)维持在一个相对稳定的不可逆的命运决定状态。这种细胞属性稳态的维持依赖于谱系特异转录因子构建的表观遗传修饰以及细胞内信号通路的调控，构成了细胞属性检查点(cell identity checkpoint)，就像配图中监狱的高墙和铁丝网。高墙是围住细胞的表观遗传修饰状态，但并不是不可逾越的。那些在转分化或者去分化过程中，试图改变表观遗传修饰状态的细胞，会被细胞属性检查点机制所抑制，从而发生死亡或者细胞增殖抑制。从组织功能角度来说，这是又一层维持细胞属性的机制。
越来越多的研究证明当细胞内的转录因子的表达发生改变时，例如向细胞内过表达谱系特异性的转录因子，则会发生细胞属性转换，然而这一过程的效率非常低，其中的分子机制并不清楚。惠利健研究组利用小鼠成纤维细胞向肝实质细胞转分化的研究模型，发现了当转入肝细胞特异转录因子后会导致大量成纤维细胞的增殖抑制及死亡；并证明了上述现象是由于引起了ATM-p53途径的活化，这一响应的信号通路就像监狱中的铁丝网，抵制细胞的属性转换。由于不同属性细胞之间的染色体状态非常不同，当过表达肝脏特异性转录因子后，能够引起成纤维细胞染色体的异常打开，该研究组发现ATM能够感知这种染色体结构的剧烈变化，称为染色体重塑检查点(chromatin remodeling checkpoint)，被染色体重塑复合物SWI/SNF的成员Baf60b招募到染色体打开区域并被活化。ATM作为DNA损伤过程的响应蛋白，在细胞属性转换过程中的活化是不依赖于DNA损伤的。值得关注的是，DNA损伤过程也常常引起染色体结构的改变，而被认为是感知了染色体结构改变而非直接的DNA损伤。最后，ATM-p53是抑制肿瘤形成的重要抑癌机制，因此，这提示细胞属性改变同细胞癌变之间可能具有相同的分子机制。该研究揭示了正常细胞如何响应并抑制转录因子引发的细胞属性转变，发现了新的细胞属性检查点机制。
该项研究得到了国家自然科学基金委、科技部和上海市科委的资助。该研究数据收集工作得到生化与细胞所公共技术服务中心分子平台、细胞平台、动物平台的支持。
