周斌研究组发现哺乳动物心脏发育的新机制

        7月20日，国际知名学术期刊Nature Communications在线发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所周斌研究组的最新研究成果：“Identification of a hybrid myocardial zone in the mammalian heart after birth”。该研究发现哺乳动物心脏发育过程中心肌致密化的细胞和分子新机制。

 

        在胚胎心脏发育过程中，心肌细胞增殖形成向心腔内突起的网状心肌小梁。心肌小梁担负着增加心肌质量与表面积、增强心肌收缩力、分流腔室内血液和参与心脏传导系统形成等重要功能。相互交织的网状心肌小梁在围产期发生形态变化后逐渐消失。出生后心脏的心室壁主要由致密的心肌组成，心内膜表面相对较平滑。如果心肌小梁的形态变化过程受到影响，会导致心肌致密化不全，是以心肌过度小梁化和致密心肌层变薄为特征的一种先天性心肌病，以心力衰竭、心律失常和血栓栓塞为主要症状，因主要累及左心室，常被称为左心室致密化不全（LVNC）。是继扩张型心肌病和肥大性心肌病之后第三种最常见的心肌病。然而，人们对心肌致密化不全的发病原因尚未明确。清楚地了解胚胎心脏心肌小梁致密化的机制，对明确左心室致密化不全的发病原因具有重要意义。关于心肌小梁形态转变的机制主要有两种假说：一种是致密心肌层扩增假说，认为在胚胎发育晚期或围产期，致密心肌层扩增填补了网状心肌小梁间隙，使心肌小梁逐渐形成出生后心脏致密的心室壁；另一种是心肌小梁融合假说，认为心肌小梁自身通过扩增和融合形成出生后致密的心室壁，而胚胎期致密心肌层不参与此过程。这两种假说的区别在于心肌小梁转变成致密心室壁的方式不同。

 

        为了明确心肌小梁致密化的机制，田雪莹副研究员等在周斌研究员的指导下，利用遗传谱系示踪技术追踪胚胎期心肌小梁和致密心肌层在出生后心脏中的命运。研究发现胚胎期的心肌小梁较少增殖，融合成心室壁的心内膜下心肌层；致密心肌层在胚胎发育晚期和新生期显著增殖形成增厚的心外膜下心肌层；位于这两层心肌之间的混合区是由来源于心肌小梁和致密心肌层的心肌细胞共同组成的，致密心肌层心肌细胞向心腔内增殖，使心肌小梁体积增大，压缩小梁间隙，促进心肌小梁融合成致密心肌。在心肌小梁融合的过程中，嵌入小梁之间的心内膜细胞参与了冠状动脉内皮的形成。与研究组此前发现在内侧心室壁冠状动脉重新生成的过程中伴随着心肌小梁致密化（Tian et al. Science 2014）的研究结果一致。

 

        以往的研究认为致密化不全是由于心肌小梁过度化造成的，忽视了因致密心肌层参与减少导致小梁致密化程度降低的因素。这项研究通过特异性敲除胚胎期致密心肌层心肌细胞中的Yap1基因，使致密心肌层心肌细胞增殖减少，抑制其参与心室壁中间混合区的形成，导致出生后心肌过度小梁化和致密心肌层变薄。表明心肌致密化不全不能仅归因于心肌小梁本身过度化的缺陷，胚胎期致密心肌层的扩增及其参与心肌混合区的形成，对发育形成正常的心室壁起着至关重要的作用，这项研究为进一步探索心肌致密化不全的发病机制提供了重要信息。

 

        该研究工作得到了复旦大学朱建虹教授、中国医学科学院阜外医院胡盛寿教授、美国哈佛大学William Pu教授和英国纽卡斯尔大学Robert Anderson教授等的大力支持，并得到了中国科学院、国家基金委、国家科技部及上海市科委的资助。

 

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出生后哺乳动物心脏心肌混合区形成的机制

 

        胚胎期致密心肌层和心肌小梁经过重塑形成出生后心脏的心肌混合区。混合区（黄色）位于心肌小梁融合而成的内侧心室壁（蓝色）和致密心肌层扩增形成的外侧心室壁（红色）之间。致密心肌层心肌细胞向心腔内增殖，使心肌小梁体积增大，压缩小梁间隙，促进心肌小梁融合成致密心肌，YAP1参与调控此过程。