周斌研究组揭示心内膜弹性纤维增生症的细胞起源及形成机制

        8月15日，国际学术期刊Cell Research在线发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所周斌组的最新研究进展“Fibroblasts in an endocardial fibroelastosis disease model mainly originate from mesenchymal derivatives of epicardium”。此研究揭示了心内膜弹性纤维增生症的细胞起源，主要是由于心外膜而非心内膜细胞形成过多的成纤维细胞。进一步研究发现TGFβ信号通路对于该疾病的形成具有重要的调控作用，为该疾病的治疗及新药的研发提供了潜在靶点和理论基础。

 

        心内膜弹性纤维增生症是一种发生于婴幼儿时期的心脏疾病。在患者心脏内侧心内膜下可见大量成纤维细胞的异常积聚并伴随严重的纤维化，从而导致心脏功能受损，严重时可导致个体的死亡。因为积聚的成纤维细胞靠近于心内膜层，所以传统观点认为这些成纤维细胞来源于婴儿出生后的心内膜细胞，并且心内膜细胞向成纤维细胞的转分化被视为治疗该心脏疾病的潜在靶点。但上述观点缺乏严谨充分的实验数据支持。

 

        为系统研究这些病理性成纤维细胞的来源，张辉博士（本文第一作者兼共同通讯作者，现任上海科技大学生命科学与技术学院PI）等在周斌研究员指导下通过建立该疾病的小鼠EFE（Endocardial fibroelastosis）模型，并利用多种遗传谱系示踪的工具小鼠，针对心脏内的多种细胞类型开展了系统的谱系示踪实验，证明心内膜细胞并不是成纤维细胞的主要起源，心脏内间充质细胞的异常增殖才是导致成纤维细胞积聚以及严重纤维化的原因，而这些间充质细胞主要起源于心外膜。这一发现将会促进心血管发育领域对于心脏发育过程的进一步了解，并改变人们对于心内膜弹性纤维增生症的传统认知。张辉博士进一步研究了该疾病的发生机制，并在小鼠疾病模型中检测到了TGFβ细胞因子的高表达。TGFβ信号通路对于成纤维细胞的激活以及纤维化具有重要的调控作用。进一步抑制TGFβ信号通路可以显著降低小鼠疾病模型中的心脏纤维化程度。这一发现对于心内膜弹性纤维增生症的治疗和后续的新药研发具有重要意义。

 

        该研究工作得到了生化与细胞所的王红艳、胡荣贵研究员，营养所余鹰研究员，NIBS陈婷研究员、上海市奉贤区中心医院乔增勇主任、浙江大学张力教授、香港中文大学Kathy Lui教授等的大力支持，并得到了中国科学院、国家基金委、国家科技部及上海市科委的资助。

 

        文章链接

        EFE疾病中的成纤维细胞主要起源与心外膜。通过BMP7治疗抑制TGFβ信号通路减少PDGFRa⁺成纤维细胞（绿色）的聚集。图为Sirius Red染色和PDGFRa的免疫荧光染色。