王纲研究组揭示转录中介体MED23亚基在色素合成和DNA损伤修复中的调控机制
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时间：2017-08-30
8月22日，国际学术期刊《细胞通讯》（Cell Reports）在线发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所王纲研究组的最新研究成果“Mediator MED23 Links Pigmentation and DNA Repair through the Transcription Factor MITF”。该项研究揭示了转录中介体复合物MED23亚基参与调控了色素细胞的色素合成与DNA损伤修复过程。
在日常生活中，毛发、皮肤、眼睛等的颜色绝大多数是由黑色素细胞中的黑色素来决定，黑色素的合成过程非常复杂，受多种信号通路的调控。当皮肤受到阳光中紫外线（UV）刺激时，黑色素细胞就会产生并分泌黑色素到皮肤的角质细胞中去，吸收紫外线，减少DNA的损伤，从而保护基因组的稳定性。另外，UV刺激还会引起细胞产生DNA损伤和核苷酸切除修复（Nucleotide excision repair，NER），所以细胞色素过程与DNA损伤修复密切相关，这也是该研究领域的一个热点。
哺乳动物转录中介体复合物是由大约三十个进化上保守的蛋白质组成的多蛋白复合体。当受到环境或发育的信号刺激时，不同的转录因子就会与中介体复合物中特定的亚基相互作用，进而招募通用转录因子和RNA聚合酶II等通用转录机器，起始基因的转录。而转录中介体复合物在色素合成及DNA损伤修复的功能与作用并不是很清楚。
在这项最新研究中，科研人员发现在小鼠黑色素瘤细胞B16F10敲低转录中介体复合物Med23亚基后，细胞变白，黑色素含量显著减少，合成黑色素的黑色素小体减少。另外在斑马鱼中敲低Med23后，斑马鱼的黑色素含量降低，色素合成重要基因表达下调。这些结果体内体外实验说明MED23调控色素合成过程。同时Med23缺失后，UV引起的DNA损伤减少，而NER因子的表达量以及它们结合到染色质的含量都大大增加，说明MED23调控了DNA损伤修复过程。进一步的研究发现，MED23通过正调控转录因子Mitf (Microphthalmia transcription factor)的表达量来偶联色素合成和DNA损伤修复两个过程。通过ChIP-seq、CRISPR-Cas9和报告基因系统等方法发现，MED23通过调节Mitf远端增强子的活性来调节Mitf的基因表达。该项研究阐明了转录中介体物在色素合成和DNA损伤修复过程中的分子调控机制，为皮肤相关疾病干预提供了新的理解。
该工作是在王纲研究员的指导下，由生化与细胞所博士生夏敏和硕士研究生陈昆（上科大联培）共同完成，得到中科院马普计算生物学研究所袁军教授和邵振教授的大力协助，并获得中国科学院、科技部的经费支持。
