王恩多研究组发现新的导致耳聋、智障与脑白质病变的赖氨酰-tRNA合成酶基因突变

        9月8日，国际学术期刊Human Mutation在线发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所王恩多研究组合作研究成果“Mutations in KARS cause prelingual hearing loss and leukoencephalopathy: potential pathogenic mechanism”。该研究在一个病人家系中，鉴定到新的导致耳聋、智障与脑白质病变的KARS点突变，并初步阐释了其致病的分子基础。

 

        KARS通过mRNA可变剪接，编码人细胞质及线粒体赖氨酰-tRNA合成酶(LysRS)，在胞内形成同源二聚体及四聚体，催化tRNA^Lys的氨基酰化反应。同时，人细胞质LysRS通过与蛋白质AIMP2/p38相互作用，进入人胞质多氨基酰-tRNA合成酶复合物(multiple-synthetase complex, MSC)，对于人蛋白质合成具有重要调节作用。

 

        在王恩多研究员的指导下，副研究员周小龙等与上海交通大学医学院汪锡金教授研究组、杨涛教授研究组合作，在一个临床表现为耳聋、智障与脑白质病变的病人家系中，鉴定到新的KARS异源杂合致病突变位点(c. 1430 G>A, p. R477H及c. 1513 C>T, p. P505S)。R477H及P505S不影响LysRS的二聚及四聚化，但R477H导致LysRS结构的显著改变，使LysRS在细胞内聚集；R477H进一步破坏了Arg477和Asp346之间的相互作用，导致LysRS从MSC中解离。体外活力测定发现，R477H及P505S均使LysRS的酶活力降低，两个点突变对酶活力的下调具有累积效应。因此，R477H及P505S突变改变蛋白质的结构和LysRS的酶活力，是导致疾病的潜在的分子基础。

 

        目前，已经通过CRISPR/Cas9技术获得了c. 1430 G>A纯合、c. 1513 C>T纯合、c. 1430 G>A及c. 1513 C>T异源杂合转基因小鼠。在小鼠模型中已确认了点突变与耳聋、脑白质病变表型的直接联系。进一步的机理研究正在开展。

 

        以上工作获得了国家自然科学基金、中国科学院、上海市科委的经费资助。