童明汉研究组揭示m⁶A RNA修饰在哺乳动物精子发生中的作用及其机制

         9月15日，Cell Research 在线发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所童明汉研究组的研究成果“Mettl3/Mettl14-mediated mRNA N6-methyladenosine modulates murine spermatogenesis”。该研究绘制了小鼠不同发育阶段生精细胞的m⁶A RNA修饰图谱，揭示了m⁶A RNA修饰通过调控精子发生过程中关键基因的转录后翻译，从而控制精子发生的分子机制。

 

        精子发生是一个高度复杂和特化的细胞发育过程，包括精原细胞增殖、精母细胞减数分裂和精子形成三个阶段。精子发生过程中的基因表达在转录水平、转录后水平及翻译水平上受到精密的调控，从而确保精子发生不同阶段功能特异基因的准确表达。例如，在长形精子阶段，细胞转录停止；其功能所需的mRNA在精母细胞或圆形精子阶段就已经转录生成，而一直处于翻译抑制状态，直到长形精子阶段再被翻译激活。因此，转录后调控及翻译调控在这一过程中发挥着尤为重要作用。 m⁶A RNA修饰是一种广泛而保守的表观遗传修饰，已有的体外研究表明m⁶A RNA修饰参与mRNA的降解、储存、可变剪接等多种转录后调控以及翻译调控。然而，对m⁶A RNA修饰是否以及如何在生理条件下调控哺乳动物器官发生和发育包括精子发生所知甚少。

 

        应用m⁶A RNA甲基转移酶METTL3和／或METTL14的条件性基因敲除小鼠模型，在早期生精细胞（gonocyte)内，只要敲除METTL3或METTL14，均可导致精原干细胞丢失；在相对后期生精细胞(type A1spermatogonia)内，只有复合敲除METTL3和METTL14，才能够导致精子形成障碍。应用m⁶A-seq，研究人员绘制了精子发生不同发育阶段的生精细胞m⁶A RNA修饰动态变化图谱。结合该图谱，以及应用 RNA-Seq以及Ribosome profiling技术，研究发现失活m⁶A甲基转移酶后，其介导的m⁶A RNA修饰水平显著降低，导致调控精原干细胞命运决定和精子形成的相关基因转录后翻译效率显著变化。

 

        博士研究生林震为本文的第一作者，该工作是与芝加哥大学何川教授实验室、清华大学杨雪瑞教授课题组共同合作完成；同时得到了生化与细胞所动物实验技术平台、细胞分析技术平台、分子生物学技术平台的支持与帮助，获中科院战略性先导科技专项B、国家科技部、国家自然科学基金委、上海生命科学研究院以及上海市科委经费资助。