季红斌研究组揭示靶向YAP是抑制肺鳞癌恶性进展的潜在新策略

        10月24日，国际知名学术期刊Cancer Research在线发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所季红斌研究组的论文“YAP suppresses lung squamous cell carcinoma progression via deregulation of the DNp63-GPX2 axis and ROS accumulation”。该研究通过药物筛选发现，临床上使用的抗心力衰竭药物Digitoxin对肺鳞癌细胞具有很好的杀伤作用，进一步机制研究表明Digitoxin是通过激活Hippo通路下游效应分子YAP来发挥其抗肿瘤作用。与其在肺腺癌中的功能相反，YAP在肺鳞癌中扮演抑癌基因的角色，其激活会下调ROS清除基因，从而导致ROS的过度累积，最终抑制肺鳞癌的恶性进展。

 

        肺鳞癌约占肺癌的25%。相比较于靶向治疗在肺腺癌中的广泛运用，肺鳞癌目前的靶向治疗仍处于起步阶段。季红斌研究组通过小分子化合物的筛选，发现临床上使用的抗心力衰竭药物digitoxin对肺鳞癌的细胞生长具有较强的抑制作用。在寻找digitoxin作用靶点的过程中，意外发现Hippo通路下游效应分子YAP是其发挥作用的主要分子。Digitoxin能促进YAP的核定位，从而激活YAP下游靶基因的转录。有别于YAP经典的促癌功能，大部分临床肺鳞癌样本呈现YAP的低表达，而激活YAP可以显著地抑制肺鳞癌细胞的增殖，提示YAP在肺鳞癌中扮演着抑癌基因的角色。进一步的机制研究表明，YAP的激活会下调肺鳞癌谱系存活基因DNp63的表达，进而下调一系列清除ROS的基因包括GPX2，导致细胞内ROS水平的过度积累。

 

        近年来，季红斌研究组就Hippo通路在肺癌恶性进展中的作用及机理开展了深入细致的研究：阐明了Hippo通路效应分子YAP在LKB1缺失的肺腺癌恶性进展和肺腺鳞癌转分化中的作用及机制( Cancer Research 2015, Nature communications 2014)；发现了Hippo通路的新成员VGLL4，揭示了其调控Hippo通路的方式及其在肺癌发生发展中的功能 (Cell Research 2014)。本研究的工作揭示YAP在肺鳞癌中作为抑癌基因的功能和机制，并提出利用临床药物digitoxin激活YAP可能是治疗肺鳞癌的潜在策略。

 

        黄馨仪和张雯婧是本文的共同第一作者，张雯婧和季红斌是共同通讯作者。该项研究得到张雷研究员和胡国宏研究员的帮助以及生化与细胞所动物实验技术平台、分子生物学技术平台、细胞分析技术平台的大力支持。该研究得到中国科学院战略性先导科技项目、国家自然科学基金委、上海市科学技术委员会、上海生命科学研究院、中国博士后面上项目与台湾青年访问学者计划的经费资助。