高大明研究组在生长信号对基因组稳定性调控方面取得重要进展
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时间：2018-02-27
2月5日，国际学术期刊Nature Cell Biology （《自然•细胞生物学》）在线发表中国科学院生物化学与细胞生物学研究所高大明团队的最新研究成果“The mTOR-S6K pathway links growth signaling to DNA damage response by targeting RNF168”。
生物个体基因组完整性的维持得益于细胞内完善的DNA修复机制。当基因组受到细胞内外刺激而引起DNA损伤时，如不能及时修复，可能导致基因组不稳定，造成细胞凋亡、衰老、甚至细胞恶性转化为肿瘤细胞等不可逆转的不良后果，而基因组不稳定性也被公认为肿瘤细胞的重要特征之一。之前的研究表明，机体营养过剩或者生长信号的过度活化与基因组不稳定性和肿瘤发生密切相关，但具体的分子机制一直不清楚。
本研究中，高大明团队首先发现氨基酸刺激或抑癌基因LKB1的缺失都会导致DNA 损伤修复的缺陷，而这种现象是因为细胞代谢调控的中心调控者-mTOR-S6K通路的活化而造成的。深入的分子机制研究表明，活化的mTOR-S6K通路可以催化DNA损伤修复关键E3泛素联接酶RNF168的Ser60磷酸化。通过进行重组蛋白体外泛素化实验，及利用基因敲入（knock-in）点突变小鼠进行DNA损伤修复相关实验，研究人员证实Ser60的磷酸化会严重抑制RNF168的酶活及DNA损伤的及时修复。有趣的是，该磷酸化修饰还强烈促进RNF168的泛素化降解，降低RNF168的蛋白表达水平。抑癌基因LKB1的突变或缺失在肺癌等多种肿瘤中高发，并被认为是引起mTOR-S6K通路超强活化的病理原因之一。研究人员继续利用LKB1敲除细胞系及LKB1缺失引发的KRASG12D/Lkb1L/L小鼠原发肺癌模型，探讨了RNF168-Ser60磷酸化在细胞DNA损伤反应及肿瘤发生中的功能。研究发现，外源表达的RNF168-S60A突变体（不能被mTOR-S6K通路磷酸化)， 能够完全逆转LKB1敲除造成的DNA损伤反应缺陷，并强烈抑制LKB1缺失引发的肺肿瘤发生。因此，mTOR-S6K通路对RNF168的负调控是LKB1/mTOR通路失调介导肿瘤发生的重要步骤。
该研究成果是生长信号转导与DNA损伤修复两大领域的重要进展，通过充足有力的实验证据，建立了细胞外的氨基酸与生长因子等微环境信号通过mTORC1-S6K-RNF168信号轴促进基因组不稳定性的新模型，为研究机体营养过剩/代谢状态异常与肿瘤发生之间的关系提供了新的思路。
谢小多博士，胡弘历博士，童欣媛博士，李龙博士为本文的共同第一作者，高大明研究员为通讯作者。
该研究得到了生化与细胞所季红斌研究员、孟飞龙研究员、胡荣贵研究员，曾嵘研究员、黄晶研究员、中科院上海生科院（人口健康领域）秦骏研究员、中科院上海药物所周虎研究员、 OrigiMed 秦公炜博士，以及哈佛大学医学院魏文毅教授等的协助。本项目得到国家基金委优秀青年基金，中科院先导项目，科技部重大研究计划等经费资助，同时获生化与细胞所公共技术服务中心动物实验技术平台、细胞生物学技术平台的大力支持。
