吴殿青与李林研究组合作发现肿瘤免疫抑制新机制

        2月12日，国际学术期刊Nature Medicine在线发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所客座研究员、耶鲁大学医学院吴殿青实验室和生物化学与细胞生物学研究所李林研究组合作的科研成果“DKK2 imparts tumor immunity evasion through b-catenin independent suppression of cytotoxic immune cell activation”。该研究发现了一个新的免疫抑制蛋白DKK2，揭示了其作用的分子机制，为发展新的肿瘤免疫疗法提供了理论基础和药物靶点。

 

        近些年来，免疫疗法作为一种新式肿瘤疗法取得了很大成功。比如 PD1和PDL1的抗体通过阻断PD1/PDL1这一抑制免疫细胞活性的信号通路，增强杀伤性CD8细胞的活性，从而杀死肿瘤细胞。临床实践显示这一疗法在黑色素瘤等癌症里有较好的疗效，然而在结直肠癌里效果很差。结直肠癌的治疗目前主要还是传统的手术切除加化疗或放疗，但化疗等疗法没有特异性，副作用大，给患者带来了巨大的痛苦。

 

        在该项工作中，研究人员发现在结直肠癌中，癌细胞的微卫星稳定性与患者的预后紧密相关。微卫星稳定型组的患者预后较差，而微卫星不稳定型组的患者预后较好。80%的结直肠癌是微卫星稳定型的，生物信息学分析表明Wnt/b-catenin信号通路的抑制蛋白DKK2在微卫星稳定型组里高表达。在肠癌的小鼠模型APC^min/+小鼠中，肿瘤中DKK2的表达量相对于旁边正常肠组织升高。敲除DKK2后，肠道里肿瘤的数目与大小显著减小。进一步研究发现，肿瘤上调DKK2的表达，从而抑制了肿瘤浸润的杀伤性免疫细胞的激活。DKK2的这种抑制作用是通过其受体LRP5 和STAT5相互作用，将STAT5扣留在早期的胞内体中，抑制STAT5的入核来实现的。这些发现揭示了一个新的由DKK2介导的肿瘤免疫抑制机制，为肿瘤的免疫治疗提供了新的药物靶标和治疗策略。

 

        该研究工作得到了中国科学院先导项目和国家自然科学基金委项目等的经费支持。