惠静毅研究组与北京大学汪阳明研究组合作取得miRNA与剪接因子相互作用调控胚胎干细胞分子机制的新进展

        5月7日，欧洲分子生物学组织旗下学术期刊EMBO Reports在线发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所惠静毅研究组与北京大学分子医学研究所汪阳明研究组合作的题为“Opposing roles of miR-294 and MBNL1/2 in shaping the gene regulatory network of embryonic stem cells”的最新研究成果。该论文揭示了miRNA与剪接调控因子之间的相互作用调控胚胎干细胞自我更新和分化的重要功能。

 

        胚胎干细胞具有无限自我更新和广谱分化为所有体细胞的能力，因此可以为修复和替换坏死组织提供大量的细胞材质，在再生医学方面具有巨大的应用前景。理解调控胚胎干细胞自我更新和分化过程的分子机制，对于促成其在临床中的应用至关重要。近年来的研究发现，基因的可变剪接，即同一个基因选择不同遗传信息片段组装表达出不同蛋白质产物的现象，在胚胎干细胞中具有重要的调控作用。如转录因子Foxp1有两种剪接产物，其中一种在干细胞中特异表达，帮助维持胚胎干细胞的干性，而另一种在分化细胞中表达，促进分化相关基因的表达。然而，一个目前尚未解决的关键问题是，胚胎干细胞特有的可变剪接是如何被调控的？

 

        该项研究发现在胚胎干细胞中miRNA介导调控了近六百个可变剪接事件，其中大部分是由miR-294所调控，包括Foxp1的可变剪接。结合RNA干扰和高通量测序发现，miR-294主要通过抑制剪接调控因子Muscle blind-like蛋白（Mbnl1/2）的表达来起作用的。有趣的是，分化过程中，Mbnl1/2蛋白反过来结合并上调一些miR-294的关键靶标基因，从而拮抗miR-294对胚胎干细胞增殖、凋亡及上皮-间充质转化等过程的控制作用，形成一个复杂的调控网络。该研究的另一个亮点在于揭示了miRNA对于其靶标的调控可以在多个层次协同进行，发现miR-294通过调控染色质修饰和转录后降解的双重机制协同抑制Mbnl1/2基因的表达，以及通过调控可变剪接和降解的方式抑制在干细胞糖酵解代谢中具有重要功能的Mbd2长异构体mRNA的表达。不同于以往的认知，这说明miRNA对于部分靶标的调控可以是极其显著且严格的。总结起来，这项研究发现在胚胎干细胞中miRNA和剪接调控因子及其网络有深入而复杂的相互作用，这些相互作用塑造了胚胎干细胞自我更新和分化过程中的基因表达谱，使得相关生物学过程协调进行，不出差错。本研究成果对于研究RNA和RNA结合蛋白调控干细胞命运决定和发育有重要启示。

 

        惠静毅研究员与北京大学汪阳明研究员为该论文的共同通讯作者。该研究工作获得科技部国家重点研发计划和国家自然科学基金委项目的资助。相关数据收集工作得到生化与细胞所公共技术服务中心的支持。