曾艺研究组揭示乳腺管腔细胞新的可塑性

        1月10日，国际学术期刊Cell Research在线发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所曾艺实验室的研究成果：“Hormones induce the formation of luminal-derived basal cells in the mammary gland”。在该项工作中，研究人员发现管腔细胞在孕期存在多潜能性，产生基底细胞。这些新的基底细胞表达雌激素受体,能够响应激素的刺激，具有干细胞特性，即体外重建乳腺的能力。本研究发现了乳腺细胞新的可塑性，揭示了激素对乳腺调控的新机制。

 

        雌、孕激素对乳腺的发育和病变有极其重要的影响,拮抗激素信号通路是临床乳腺癌治疗最广泛使用的手段。成体干细胞对组织和各个器官系统的发育和再生起十分重要的作用，而且很有可能是癌症发生的细胞靶点。曾艺研究组和国际上其他实验室的研究发现了乳腺成体干细胞的身份和属性。然而，这些乳腺干细胞不表达雌、孕激素受体，不直接响应这些激素的刺激。鉴于多种器官组织，包括小肠、毛囊、骨髓和肌肉等，都存在多种干细胞状态或类型，乳腺中亦可能存在另外一群响应激素调控的、未被发现的干细胞类群。

 

        乳腺是一个树形分支的上皮组织，由两层细胞形成，基底上皮细胞(basal cell/myoepithelial cell)和管腔上皮细胞(luminal epithelial cell)。之前的研究表明，乳腺干细胞存在于基底上皮细胞层，而管腔细胞长期以来被认为是单潜能的，即在成体发育过程中只能产生管腔细胞。本研究通过对小鼠管腔细胞谱系示踪，发现有一小群管腔细胞可以在孕早期获得产生两个谱系细胞的潜能。根据这些细胞的起源和表型，将其命名为管腔细胞起源的基底细胞 (luminal-derived basal cells, LdBCs)。LdBCs在孕期产生，在哺乳后乳腺退化时持续存在，并且在后续的再次怀孕时可以增殖，产生更多的子代细胞。LdBCs在形成初期，同时表达管腔细胞和基底细胞的标记分子。有意思的是LdBCs也表达雌激素受体 (Estrogen receptor alpha, ERα)。在去除卵巢的小鼠中，通过补充雌、孕激素可以促进LdBCs的形成。LdBCs具有类似干细胞的性质，可以在连续移植实验中，在补充雌、孕激素的条件下重建新的乳腺。转录组分析显示，Wnt/β-catenin 信号通路在LdBCs中被激活。研究利用三种不同的小鼠模型的遗传实验，分别在管腔细胞和基底细胞中操纵 Wnt/β-catenin 信号通路的活性，证明了Wnt/β-catenin 信号通路对于 LdBCs 的形成和维持具有重要作用。本次研究首次证明了在正常生理条件下，管腔细胞具有获得多潜能的可塑性。怀孕或激素刺激永久地改变了乳腺细胞的构成，产生了ERα⁺的基底细胞，即LdBC。区别于已知的乳腺干细胞，LdBC可以直接应答激素刺激，又同时具有干细胞的重建器官的特性。本研究发现了乳腺管腔细胞的新的可塑性，揭示了激素对乳腺调控的新机制， 为研究激素和乳腺癌的关系供了新的思路和启发。

 

        该工作由曾艺研究组和景乃禾研究组合作完成。博士后宋文倩和王然为该论文的共同第一作者，曾艺研究员为通讯作者。在此论文中做出贡献的还有多个研究团队，包括生化与细胞所李劲松研究组，陈剑峰研究组和香港科技大学Tom H. Cheung研究组。该研究获中国科学院、国家基金委、国家科技部及上海市科委资助。