季红斌研究组与高大明研究组合作揭示小细胞肺癌转移新机制

        1月28日，国际学术期刊The Journal of Clinical Investigation在线发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所季红斌研究组与高大明研究组合作的最新研究成果“Cullin5 deficiency promotes small cell lung cancer metastasis by stabilizing integrin β1”。小细胞肺癌转移是导致其高致死率的首要因素，但其机理远未清晰。在该项工作中，研究人员利用CRISPR/Cas9全基因组文库系统性地筛选小细胞肺癌转移相关的基因，发现泛素E3连接酶重要组分Cullin5（CUL5）是调控小细胞肺癌转移的重要分子，并深入揭示了CUL5抑制小细胞肺癌转移的分子机制并提供了潜在的治疗策略。

 

        小细胞肺癌约占肺癌的15-20％，由于其早期即可发生广泛转移，被公认是肺癌中分化程度最低、恶性程度最高的一种亚型。这也是小细胞肺癌患者预后差、死亡率高的主要原因。因此，揭示小细胞肺癌转移的分子机制是当前国际肺癌研究领域的热点之一。该项研究利用CRISPR/Cas9全基因组文库系统性地筛选小细胞肺癌转移相关基因，发现Cullin-Ring E3泛素连接酶复合物的两个组分CUL5和 SOCS3是抑制小细胞肺癌转移的候选基因。功能研究证实，敲除CUL5/SOCS3可显著增强小细胞肺癌的转移能力。机制分析发现，CUL5/SOCS3的缺失会破坏E3连接酶复合物的形成，导致整合素β1的累积。整合素β1是小细胞肺癌中β型整合素的主要类型，通过感知胞外基质的信号来调控小细胞肺癌的转移。研究人员发现，CUL5/SOCS3缺失所导致的整合素β1累积主要通过激活其下游的FAK/SRC信号通路，最终促进了小细胞肺癌的转移。临床数据分析表明，肿瘤组织中CUL5/SOCS3低表达的小细胞肺癌患者往往伴随整合素β1高表达，并且患者预后较差。利用临床前动物模型进一步发现，FDA批准的SRC抑制剂达沙替尼确实能有效地抑制CUL5缺失的小细胞肺癌恶性进展。该研究揭示了CUL5/SOCS3复合物在小细胞肺癌转移中的重要调控作用，并提示靶向SRC可作为治疗CUL5缺失的小细胞肺癌的潜在策略。

 

        该项工作由生化与细胞所季红斌研究组和高大明研究组合作完成。博士后赵高翔、博士研究生公丽岩以及浙江省肿瘤医院苏丹博士为共同第一作者。季红斌研究员和高大明研究员为本文共同通讯作者。该研究得到纽约大学朗格尼医学中心Kwok-Kin Wong教授、中科院上海营养与健康研究院Peiyuan Zhang研究员、胡国宏研究员以及中科院生化与细胞所陈洛南研究员的指导和帮助。经费支持来自国家自然科学基金委、科技部、中国科学院战略性先导科技项目、中国博士后科学基金与台湾青年访问学者计划。研究得到生化与细胞所细胞分析技术平台、分子生物学技术平台、动物实验技术平台等的大力支持。